Eksperymentalny lek obiecujący w zmniejszaniu ryzyka demencji związanej z chorobą Alzheimera

Eksperymentalny lek obiecujący w zmniejszaniu ryzyka demencji związanej z chorobą Alzheimera

Jak wynika z badania przeprowadzonego przez rodzinę Knight w ramach Deliant Alzheimer Network Trials (Dian-Tu) w Washington University School of Medicine w St. Louis na Washington University of Medicine, eksperymentalny lek wydaje się zmniejszać ryzyko wystąpienia demencji związanej z chorobą Alzheimera u osób, u których choroba musi rozwinąć się w wieku 30, 40 lub 50 lat. Wyniki sugerują, że – po raz pierwszy w badaniu klinicznym – wczesne leczenie mające na celu usunięcie blaszek amyloidowych z mózgu na wiele lat przed pojawieniem się objawów może opóźnić wystąpienie demencji alzheimerowskiej.

Badanie zostanie opublikowane 19 marcaNeurologia Lanceta.

Do międzynarodowego badania włączono 73 osoby z rzadkimi, dziedzicznymi mutacjami genetycznymi, które powodują nadprodukcję amyloidu w mózgu i gwarantują, że w średnim wieku rozwinie się u nich choroba Alzheimera. W podgrupie 22 uczestników, którzy na początku badania nie mieli problemów poznawczych i przyjmowali lek najdłużej – średnio osiem lat – leczenie zmniejszyło ryzyko wystąpienia objawów z zasadniczo 100% do około 50%. Wynika to z pierwotnej analizy danych, popartej kilkoma analizami wrażliwości.

Wszystkim uczestnikom tego badania groziła choroba Alzheimera, a niektórym jeszcze się to nie udało. Nie wiemy jeszcze, jak długo pozostaną bezobjawowe – może kilka lat, a może dziesięciolecia. Aby zapewnić im najlepszą szansę na zachowanie prawidłowych funkcji poznawczych, kontynuowaliśmy leczenie innym przeciwciałem antyamyloidowym w nadziei, że nigdy nie wystąpią u nich objawy. Wiemy jednak, że można przynajmniej opóźnić wystąpienie objawów choroby Alzheimera i zapewnić ludziom więcej lat zdrowego życia. „

Randall J. Bateman, lekarz medycyny, starszy autor, Charles F. i Joanne Knight wybitni profesorowie neurologii w Washu Medicine

Odkrycie dostarcza nowych dowodów na poparcie tak zwanej hipotezy amyloidowej choroby Alzheimera, która sugeruje, że pierwszym krokiem na drodze do demencji jest gromadzenie się płytek amyloidowych w mózgu i że usunięcie takich płytek lub zablokowanie ich powstawania może powstrzymać rozwój objawów. Na potrzeby tego badania Bateman i współpracownicy ocenili działanie eksperymentalnego leku przeciwamyloidowego, aby ustalić, czy lek ten może zapobiegać rozwojowi demencji.

Populacja badana składała się z osób, które pierwotnie włączyły się do badania Knight Family Dian-Tu-001, pierwszego na świecie badania dotyczącego zapobiegania chorobie Alzheimera, a następnie kontynuowały badanie w ramach przedłużenia badania, w którym otrzymywały lek przeciwamyloidowy. Obecnie kierowana przez Batemana i finansowana głównie przez Stowarzyszenie Alzheimera, Fundację GHR i Narodowy Instytut Zdrowia (NIH), w 2012 r. uruchomiono grupę Knight Family Dian-TU-001 w celu oceny leków antyamyloidowych jako terapii zapobiegawczych w chorobie Alzheimera. U wszystkich uczestników badania nie stwierdzono żadnego lub bardzo łagodne pogorszenie funkcji poznawczych, a na podstawie wywiadu rodzinnego nie było ich więcej niż 15 lat od oczekiwanego wieku choroby Alzheimera.

Po zakończeniu badania w 2020 r. Bateman i współpracownicy poinformowali, że jeden z leków – gantenerumab wytwarzany przez firmę Roche i jej amerykańską spółkę zależną Genentech – zmniejsza poziom amyloidu w mózgu i poprawia niektóre parametry białek Alzheimera. Jednak naukowcy nie widzieli jeszcze żadnych dowodów na korzyści poznawcze, ponieważ grupa bez objawów – niezależnie od tego, czy przyjmowali leki, czy placebo – nie zmniejszyła się. Te mieszane wyniki w grupie bezobjawowej skłoniły badaczy do rozpoczęcia otwartego badania uzupełniającego, aby badacze mogli dalej badać działanie gantenerumabu i ustalić, czy wyższe dawki lub dłuższe leczenie mogą zapobiec lub opóźnić pogorszenie funkcji poznawczych.

Wszyscy uczestnicy Dian-TU, którzy byli nosicielami mutacji genetycznej choroby Alzheimera wysokiego ryzyka, kwalifikowali się do wzięcia udziału w przedłużonym badaniu, niezależnie od tego, czy w trakcie badania otrzymywali gantenerumab, inny lek czy placebo. Ponieważ wszyscy uczestnicy ekspansji otrzymali lek eksperymentalny, nie było grupy kontroli wewnętrznej. Zamiast tego badacze porównali uczestników ekspansji z osobami biorącymi udział w powiązanym badaniu znanym jako obserwacja Dian, które nie otrzymały leczenia farmakologicznego, oraz z uczestnikami Dian-TU leczonymi placebo, którzy nie kontynuowali ekspansji.

Ekspansja, pierwotnie planowana na trzy lata, zakończyła się w połowie 2023 r. w następstwie decyzji firmy Roche/Genentech o zaprzestaniu prac nad gantenerumabem w listopadzie 2022 r., po tym jak dane z kluczowych badań fazy 3 dla absolwentów I i II oceniających ganzerumab u osób z wczesnymi objawami choroby Alzheimera nie wykazały spowolnienia spadku klinicznego. Przeciętny uczestnik badania kontynuacyjnego do chwili zakończenia leczenia był leczony przez 2,6 roku.

Analiza tego zbioru danych wykazała, że ​​usunięcie blaszek amyloidowych w mózgu na wiele lat przed spodziewanymi objawami opóźni objawy i postęp demencji, chociaż wyniki były istotne statystycznie jedynie w podgrupie osób z objawami i leczonych najdłużej. W przypadku grupy uczestników, którzy otrzymywali gantenerumab wyłącznie w okresie ekspansji przez dwa do trzech lat, ponieważ w pierwotnym badaniu otrzymywali inny lek lub inne placebo, w dalszym ciągu nie zaobserwowano zauważalnego wpływu na funkcje poznawcze. Grupa najdłużej leczona otrzymywała gantenerumab średnio przez osiem lat, co sugeruje, że przed rozpoczęciem profilaktyki konieczne mogą być lata leczenia.

W grupie leczonej najdłużej efekt był silny: leczenie zmniejszyło ryzyko wystąpienia objawów o połowę. Ta 50% wielkość efektu obserwowana w grupie leczonej gantenerumabem przez najdłuższy czas jest wynikiem obliczeń, które uwzględniają nie tylko to, u ilu osób wystąpiły objawy, ale także kiedy objawy wystąpiły u każdego uczestnika w porównaniu z przewidywanym wiekiem wystąpienia choroby. Oznacza to, że wielkość efektu może zmieniać się w czasie. Część uczestników jest w oczekiwanym wieku rozpoczęcia nauki. Im dłużej przebiegają bezobjawowo, tym większy staje się efekt. I odwrotnie, u niektórych osób, które są obecnie zdrowe, mogą później wystąpić objawy, co zmniejsza siłę efektu.

Gantenerumab i inne leki przeciwamyloidowe są powiązane z występowaniem działania niepożądanego znanego jako aria, czyli zaburzenia obrazowania związane z amyloidem. Nieprawidłowości są wykrywalne na skanach mózgu i reprezentują małe plamki krwi w mózgu lub miejscowy obrzęk mózgu. W badaniach klinicznych większość przypadków ARIA pozostaje niezauważona przez uczestników (to znaczy nie wykazuje żadnych objawów) i ustępuje samoistnie, ale w mniejszości są one poważniejsze i rzadko śmierć wiąże się ze skutkiem ubocznym. W tym badaniu wskaźniki ARIA były o jedną trzecią wyższe niż w pierwotnym badaniu klinicznym (30% w porównaniu z 19%), co badacze przypisują wyższym dawkom stosowanym w ekspansji. U dwóch uczestników wystąpiła aria tak ciężka, że ​​konieczne było odstawienie leków, po czym wyzdrowieli. Nie wystąpiły żadne zdarzenia niepożądane zagrażające życiu ani zgony. Ogólnie rzecz biorąc, profil bezpieczeństwa gantenerumabu w fazie ekspansji był podobny do profilu występującego w pierwotnym badaniu i innych badaniach klinicznych gantenerumabu – stwierdzili naukowcy.

Aby odpowiedzieć na pytanie, jak długo można opóźnić demencję poprzez usunięcie amyloidu, rodzina Knight Dian-Tu z siedzibą w Washu Medicine uruchomiła program Knight Family Dian-tu Amyloid Removal przy początkowym finansowaniu ze Stowarzyszenia Alzheimera. Ponieważ zaprzestanie stosowania gantenerumabu, większość uczestników międzynarodowej ekspansji leku metodą otwartej próby otrzyma w 2023 r. lekanemab, lek przeciwamyloidowy zatwierdzony przez Agencję ds. Żywności i Leków, aby spowolnić pogorszenie funkcji poznawczych u osób z objawami choroby Alzheimera. Dane z tej fazy przedłużonego badania nie zostały jeszcze przeanalizowane. Naukowcy z Washu Medicine złożyli wniosek o grant NIH, który, jeśli zostanie zatwierdzony, zapewni fundusze na ukończenie badania. Dotacja ta oczekuje na ocenę NIH.

Chociaż badanie ograniczało się do osób z genetycznymi postaciami choroby Alzheimera, które powodują wczesny początek, Bateman i współpracownicy spodziewają się, że wyniki badania wpłyną na wysiłki w zakresie zapobiegania i leczenia wszystkich postaci choroby Alzheimera. Zarówno wczesna, jak i późna choroba Alzheimera zaczyna powoli pojawiać się w mózgu dwie dekady przed problemami z pamięcią i myśleniem. Ponadto wszystkie wyniki badań dotyczące rodzin mutacji występujących we wczesnych fazach choroby Alzheimera zostały powtórzone w badaniach dotyczących późnej choroby Alzheimera.

„Jeśli badania dotyczące zapobiegania chorobie Alzheimera o późnym początku przyniosą podobne wyniki jak badania Dian Tu, wkrótce może pojawić się profilaktyka choroby Alzheimera dla całej populacji” – powiedział Bateman. „Jestem teraz bardzo optymistycznie nastawiony, że może to być pierwszy dowód kliniczny na to, co może stać się środkami zapobiegawczymi dla osób zagrożonych chorobą Alzheimera. Pewnego dnia opóźnimy wystąpienie choroby Alzheimera o miliony”.

Chociaż prace nad gantenerumabem nie są już prowadzone, badane są inne leki przeciwamyloidowe jako leki zapobiegające chorobie Alzheimera.

„Te ekscytujące wstępne odkrycia zdecydowanie sugerują potencjalną rolę obniżania poziomu beta amyloidu w zapobieganiu chorobie Alzheimera” – powiedziała dr Maria C. Carrillo, dyrektor ds. nauki i spraw medycznych Stowarzyszenia Alzheimera. „Stowarzyszenie Alzheimera z niecierpliwością oczekuje na powtórzenie, rozszerzenie i rozszerzenie tych naprawdę bezprecedensowych i przełomowych badań, a my poczyniliśmy znaczne inwestycje, aby zapewnić możliwość zbadania tych ważnych kwestii naukowych. Odkrycia takie jak te ilustrują, dlaczego jest to tak ważne w badaniach nad chorobą Alzheimera i wszystkimi chorobami, które odmawiają sobie wzrostu, ekspansji i ekspansji”.

Rodzina Rycerzy Dian-Tu ocenia eksperymentalne leki renotyczne amyloidu produkowane przez firmę Eli Lilly and Co. w badaniu dotyczącym profilaktyki pierwotnej. Podobnie jak w przypadku badań dotyczących profilaktyki wtórnej Dian-Tu, badanie dotyczące profilaktyki pierwotnej obejmuje członków rodziny będących nosicielami dominujących mutacji choroby Alzheimera, ale uczestnicy profilaktyki pierwotnej są znacznie młodsi. Do badania włączono osoby w wieku 18 lat, u których w mózgu wystąpiły nieliczne lub żadne wykrywalne zmiany molekularne związane z chorobą Alzheimera, do 25 lat przed spodziewanym wystąpieniem objawów demencji, aby ustalić, czy zatrzymanie wczesnych zmian molekularnych prowadzących do objawowej choroby Alzheimera może zapobiec rozpowszechnieniu się choroby.

Bateman RJ, Li Y, McDade Em,i in. Bezpieczeństwo i skuteczność długotrwałego leczenia gantenerumabem w dominująco dziedzicznej chorobie Alzheimera: otwarte rozszerzenie wieloośrodkowego, randomizowanego, podwójnie ślepego, kontrolowanego placebo badania Dian-TU fazy 2/3. Neurologia Lanceta. 19 marca 2025 r.

Część tego badania DIAN-TU-001 została sfinansowana z grantów Narodowego Instytutu ds. Starzenia się Narodowego Instytutu Zdrowia (numery grantów U01AG042791, U01AG042791-S1 (FNIH i Accelerating Medicines Partnership), R01AG046179, R01AG053267, R01AG053267-S1 i R01AG053267-S2); Stowarzyszenie Alzheimera; Eli Lilly i Spółka; F. Hoffman-Laroche Ltd.; Enthusiastic Radiopharmaceuticals (spółka zależna należąca w całości do Eli Lilly and Company); Fundacja GHR; anonimowa organizacja; Technologie Cerveau; Cogstate i Signant. Dian-tu otrzymało również fundusze od konsorcjum Dian-tu Pharma. Otwarte rozszerzenie gantenerumabu zostało zatwierdzone przez Stowarzyszenie Alzheimera i wsparcie F. Hoffman-Laroche Ltd.

Za treść tego artykułu odpowiadają wyłącznie autorzy i niekoniecznie odzwierciedla ona oficjalne poglądy Narodowego Instytutu Zdrowia (NIH).

Źródła: