Medicamento experimental mostra-se promissor na redução do risco de demência relacionada ao Alzheimer

Medicamento experimental mostra-se promissor na redução do risco de demência relacionada ao Alzheimer

Um medicamento experimental parece reduzir o risco de demência relacionada ao Alzheimer em pessoas que devem desenvolver a doença na faixa dos 30, 40 ou 50 anos, de acordo com os resultados de um estudo conduzido pela família Knight no Deliant Alzheimer Network Trials (Dian-Tu) na Escola de Medicina da Universidade de Washington, em St. Os resultados sugerem que – pela primeira vez num ensaio clínico – o tratamento precoce para remover placas amilóides do cérebro, muitos anos antes do aparecimento dos sintomas, pode atrasar o aparecimento da demência de Alzheimer.

O estudo será publicado no dia 19 de marçoNeurologia Lancet.

O estudo internacional incluiu 73 pessoas com mutações genéticas hereditárias raras que causam a superprodução de amiloide no cérebro e garantem que desenvolverão a doença de Alzheimer na meia-idade. Para um subgrupo de 22 participantes que não apresentavam problemas cognitivos no início do estudo e que tomavam o medicamento há mais tempo – uma média de oito anos – o tratamento reduziu o risco de desenvolver sintomas de essencialmente 100% para cerca de 50%. Isto emerge de uma análise primária dos dados, apoiada por diversas análises de sensibilidade.

Todos neste estudo estavam destinados a desenvolver a doença de Alzheimer, e alguns deles ainda não o fizeram. Ainda não sabemos quanto tempo permanecerão sem sintomas – talvez alguns anos ou talvez décadas. Para lhes dar a melhor oportunidade de permanecerem cognitivamente normais, continuámos o tratamento com outro anticorpo anti-amilóide na esperança de que nunca desenvolvessem sintomas. O que sabemos é que é possível, pelo menos, retardar o aparecimento dos sintomas da doença de Alzheimer e proporcionar às pessoas mais anos de vida saudável. “

Randall J. Bateman, MD, autor sênior, Charles F. e Joanne Knight Distinto Professor de Neurologia na Washu Medicine

As descobertas fornecem novas evidências que apoiam a chamada hipótese amilóide da doença de Alzheimer, que sugere que o primeiro passo no caminho para a demência é a acumulação de placas amilóides no cérebro e que a remoção dessas placas ou o bloqueio da sua formação pode impedir o desenvolvimento dos sintomas. Para este estudo, Bateman e colegas avaliaram os efeitos de um medicamento anti-amilóide experimental para determinar se o medicamento poderia prevenir o desenvolvimento de demência.

A população do estudo consistia em pessoas que se inscreveram originalmente no Knight Family Dian-Tu-001, o primeiro ensaio mundial de prevenção da doença de Alzheimer, e depois continuaram numa extensão do ensaio em que receberam um medicamento anti-amilóide. Atualmente liderada por Bateman e financiada principalmente pela Associação de Alzheimer, pela Fundação GHR e pelos Institutos Nacionais de Saúde (NIH), a Família Knight Dian-TU-001 foi lançada em 2012 para avaliar medicamentos antiamilóides como terapias preventivas para a doença de Alzheimer. Todos os participantes do estudo não apresentavam declínio cognitivo muito leve e estavam dentro de 15 anos da idade esperada para a doença de Alzheimer, a partir de um histórico familiar.

Quando o estudo foi concluído em 2020, Bateman e colegas relataram que um dos medicamentos – gantenerumab, fabricado pela Roche e pela sua subsidiária norte-americana Genentech – reduziu os níveis de amiloide no cérebro e melhorou algumas medidas das proteínas de Alzheimer. No entanto, os investigadores ainda não encontraram qualquer evidência de benefício cognitivo, uma vez que o grupo sem sintomas – independentemente de estarem a tomar medicamentos ou placebo – não diminuiu. Estes resultados mistos no grupo assintomático levaram os investigadores a lançar uma extensão aberta para que os investigadores pudessem estudar mais profundamente os efeitos do gantenerumab e determinar se doses mais elevadas ou um tratamento mais longo podem prevenir ou retardar o declínio cognitivo.

Todos os participantes do Dian-TU que apresentavam uma mutação genética de alto risco para Alzheimer eram elegíveis para participar no estudo de extensão, independentemente de terem recebido gantenerumab, outro medicamento ou placebo durante o ensaio. Como todos os participantes da expansão receberam o medicamento experimental, não houve grupo de controle interno. Em vez disso, os investigadores compararam os participantes da expansão com pessoas num estudo relacionado conhecido como observação Dian que não tinham recebido tratamento medicamentoso e com participantes Dian-TU tratados com placebo que não continuaram na expansão.

Originalmente planejada para três anos, a expansão foi concluída em meados de 2023, após a decisão da Roche/Genentech de descontinuar o desenvolvimento do gantenerumabe em novembro de 2022, depois que os dados de seus principais ensaios de fase 3 de graduação I e II que avaliaram o ganzerumabe em pessoas com doença de Alzheimer sintomática inicial não conseguiram retardar o declínio clínico. O participante médio do estudo de extensão tinha sido tratado há 2,6 anos no momento do término.

A análise deste conjunto de dados descobriu que a remoção das placas amilóides cerebrais anos antes dos sintomas esperados atrasará os sintomas e a progressão da demência, embora os resultados tenham sido estatisticamente significativos apenas para o subgrupo de pessoas com os sintomas e tratadas durante o maior período de tempo. Para o grupo de participantes que recebeu gantenerumab apenas durante a expansão durante dois a três anos porque tinham recebido outro medicamento ou um placebo diferente durante o estudo original, ainda não houve efeitos observáveis ​​na função cognitiva. O grupo tratado há mais tempo recebeu gantenerumab durante uma média de oito anos, sugerindo que podem ser necessários anos de tratamento antes de iniciar a prevenção.

No grupo tratado por mais tempo, o efeito foi forte: o tratamento reduziu pela metade o risco de desenvolver sintomas. Este tamanho de efeito de 50% observado no grupo tratado com gantenerumabe por mais tempo é o resultado de um cálculo que leva em consideração não apenas quantas pessoas desenvolveram sintomas, mas também quando os sintomas apareceram para cada participante em comparação com a idade esperada de início. Isso significa que o tamanho do efeito pode mudar com o tempo. Alguns dos participantes estão na idade esperada para começar. Quanto mais tempo eles passam sem sintomas, maior se torna o tamanho do efeito. Por outro lado, alguns que agora estão saudáveis ​​podem desenvolver sintomas no futuro, reduzindo o tamanho do efeito.

Gantenerumabe e outros medicamentos antiamilóides foram associados a um efeito colateral conhecido como anormalidades de imagem relacionadas à amiloide, ou ária. As anormalidades são detectáveis ​​em exames cerebrais e representam pequenas manchas de sangue no cérebro ou inchaço localizado no cérebro. Nos ensaios clínicos, a maioria dos casos de ARIA passam despercebidos pelos participantes (ou seja, não apresentam sintomas) e resolvem-se por si próprios, mas uma minoria é mais grave e raramente as mortes estão associadas ao efeito secundário. Neste estudo, as taxas de ARIA foram um terço superiores às do ensaio clínico original (30% versus 19%), o que os investigadores atribuem às doses mais elevadas utilizadas na expansão. Dois participantes desenvolveram uma ária tão grave que tiveram que suspender a medicação, altura em que se recuperaram. Não houve eventos adversos com risco de vida e nenhuma morte. No geral, o perfil de segurança do gantenerumabe na expansão foi semelhante ao do estudo original e de outros ensaios clínicos do gantenerumabe, disseram os pesquisadores.

Para responder à questão de quanto tempo a demência pode ser retardada com a remoção da amiloide, a Knight Family Dian-Tu, sediada na Washu Medicine, lançou a Knight Family Dian-tu Amyloid Removal com financiamento inicial da Associação de Alzheimer. Como o gantenerumabe foi descontinuado, a maioria dos participantes da expansão internacional aberta receberá lecanemabe, um medicamento antiamiloide aprovado pela Food and Drug Administration, em 2023, para retardar o declínio cognitivo em pessoas com sintomas da doença de Alzheimer. Os dados desta fase do ensaio de extensão ainda não foram analisados. Os pesquisadores da Washu Medicine submeteram uma subvenção do NIH que, se aprovada, forneceria financiamento para concluir o estudo. Esta concessão está pendente de revisão do NIH.

Embora o estudo tenha sido limitado a pessoas com formas genéticas da doença de Alzheimer que causam início precoce, Bateman e colegas esperam que os resultados do estudo influenciem os esforços de prevenção e tratamento para todas as formas da doença de Alzheimer. Tanto a doença de Alzheimer precoce quanto a tardia começam a aparecer lentamente no cérebro duas décadas antes dos problemas de memória e pensamento. Além disso, todos os resultados de estudos destas famílias de mutações precoces da doença de Alzheimer foram replicados em ensaios posteriores da doença de Alzheimer.

"Se os ensaios de prevenção da doença de Alzheimer de início tardio tiverem resultados semelhantes aos ensaios de Dian Tu, poderá em breve haver prevenção da doença de Alzheimer para a população em geral", disse Bateman. "Estou muito optimista agora que esta poderá ser a primeira evidência clínica do que poderão tornar-se medidas preventivas para pessoas em risco de contrair a doença de Alzheimer. Um dia iremos atrasar o aparecimento da doença de Alzheimer para milhões de pessoas."

Embora o gantenerumab já não esteja em desenvolvimento, outros medicamentos anti-amilóides estão a ser estudados como medicamentos preventivos para a doença de Alzheimer.

“Essas descobertas preliminares sugerem fortemente o papel potencial da redução da beta-amilóide na prevenção da doença de Alzheimer”, disse Maria C. Carrillo, PhD, diretora científica e de assuntos médicos da Associação de Alzheimer. "A Associação de Alzheimer espera com grande expectativa replicar, expandir e expandir esta pesquisa verdadeiramente sem precedentes e inovadora, e fizemos um investimento significativo para garantir que estas importantes questões científicas possam ser investigadas. Descobertas como estas ilustram por que é tão importante para a investigação sobre a doença de Alzheimer e todas as doenças que se negam a crescer e expandir-se."

A Família Knight Dian-Tu avalia os medicamentos renóticos amilóides em investigação fabricados pela Eli Lilly and Co. Tal como acontece com os ensaios de prevenção secundária de Dian-Tu, o ensaio de prevenção primária inclui familiares portadores das mutações dominantes da doença de Alzheimer, mas os participantes da prevenção primária são muito mais jovens. O ensaio inclui pessoas com 18 anos de idade que têm poucas ou nenhumas alterações moleculares detectáveis ​​relacionadas com a doença de Alzheimer nos seus cérebros, até 25 anos antes do início esperado dos sintomas de demência, para determinar se a interrupção das alterações moleculares precoces que levam à doença de Alzheimer sintomática pode impedir que a doença se torne mais prevalente.

Bateman RJ, Li Y, McDade Em,e outros. Segurança e eficácia do tratamento de longo prazo com gantenerumabe na doença de Alzheimer hereditária dominante: uma extensão aberta do ensaio multicêntrico de fase 2/3, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo Dian-TU. Neurologia Lancet. 19 de março de 2025.

A parte DIAN-TU-001 deste estudo foi financiada por doações do Instituto Nacional de Envelhecimento dos Institutos Nacionais de Saúde (números de subvenção U01AG042791, U01AG042791-S1 (FNIH e Accelerating Medicines Partnership), R01AG046179, R01AG053267, R01AG053267-S1 e R01AG053267-S2); a Associação de Alzheimer; Eli Lilly e Companhia; F. Hoffman-Laroche Ltd.; Enthusiastic Radiopharmaceuticals (uma subsidiária integral da Eli Lilly and Company); Fundação GHR; uma organização anônima; Tecnologias Cerveau; Cogstate e Signant. O Dian-tu também recebeu financiamento do Consórcio Dian-tu Pharma. A expansão aberta do gantenerumabe foi aprovada pela Alzheimer Association e apoiada pela F. Hoffman-Laroche Ltd.

O conteúdo deste artigo é de exclusiva responsabilidade dos autores e não representa necessariamente as opiniões oficiais dos Institutos Nacionais de Saúde (NIH).

Fontes: