Medicamentul experimental arată promițător pentru reducerea riscului de demență legată de Alzheimer

Medicamentul experimental arată promițător pentru reducerea riscului de demență legată de Alzheimer

Un medicament experimental pare să reducă riscul de demență legată de Alzheimer la persoanele care trebuie să dezvolte boala la 30, 40 sau 50 de ani, potrivit rezultatelor unui studiu realizat de familia Knight în cadrul Deliant Alzheimer Network Trials (Dian-Tu) de la Washington University School of Medicine din St. Louis, la Universitatea de Medicină Washington. Rezultatele sugerează că - pentru prima dată într-un studiu clinic - tratamentul precoce pentru îndepărtarea plăcilor de amiloid din creier cu mulți ani înainte de apariția simptomelor poate întârzia apariția demenței Alzheimer.

Studiul va fi publicat pe 19 martieThe Lancet Neurology.

Studiul internațional a inclus 73 de persoane cu mutații genetice rare, moștenite, care provoacă supraproducția de amiloid în creier și garantează că vor dezvolta boala Alzheimer la vârsta mijlocie. Pentru un subgrup de 22 de participanți care nu au avut probleme cognitive la începutul studiului și au luat medicamentul cel mai îndelungat timp - o medie de opt ani - tratamentul a redus riscul de a dezvolta simptome de la 100% la aproximativ 50%. Acest lucru reiese dintr-o analiză primară a datelor, susținută de mai multe analize de sensibilitate.

Toți cei din acest studiu au fost destinați să dezvolte boala Alzheimer, iar unii dintre ei încă nu au făcut-o. Nu știm încă cât timp vor rămâne fără simptome - poate câțiva ani sau poate decenii. Pentru a le oferi cea mai bună oportunitate de a rămâne normali din punct de vedere cognitiv, am continuat tratamentul cu un alt anticorp anti-amiloid în speranța că nu vor dezvolta niciodată simptome. Ceea ce știm este că este posibil să amânăm cel puțin apariția simptomelor bolii Alzheimer și să oferim oamenilor mai mulți ani de viață sănătoasă. „

Randall J. Bateman, MD, autor principal, Charles F. și Joanne Knight profesor distins de neurologie la Washu Medicine

Descoperirile oferă noi dovezi care susțin așa-numita ipoteză amiloidă a bolii Alzheimer, care sugerează că primul pas pe drumul către demență este acumularea de plăci de amiloid în creier și că îndepărtarea acestor plăci sau blocarea formării lor poate opri dezvoltarea simptomelor. Pentru acest studiu, Bateman și colegii săi au evaluat efectele unui medicament experimental anti-amiloid pentru a determina dacă medicamentul ar putea preveni dezvoltarea demenței.

Populația studiată a constat din persoane care s-au înscris inițial în Knight Family Dian-Tu-001, primul studiu de prevenire a bolii Alzheimer din lume, și apoi au continuat într-o extensie a studiului în care au primit un medicament anti-amiloid. Condusă în prezent de Bateman și finanțată în principal de Asociația Alzheimer, Fundația GHR și National Institutes of Health (NIH), Knight Family Dian-TU-001 a fost lansată în 2012 pentru a evalua medicamentele anti-amiloide ca terapii preventive pentru boala Alzheimer. Toți participanții la studiu au avut un declin cognitiv până la foarte ușor și au fost în decurs de 15 ani de la vârsta estimată a bolii Alzheimer, pornind de la un istoric familial.

Când studiul a fost finalizat în 2020, Bateman și colegii săi au raportat că unul dintre medicamente - gantenerumab, produs de Roche și filiala sa din SUA Genentech - a redus nivelurile de amiloid din creier și a îmbunătățit unele măsuri ale proteinelor Alzheimer. Cu toate acestea, cercetătorii nu au văzut încă nicio dovadă de beneficiu cognitiv, deoarece grupul fără simptome - indiferent dacă erau sub medicamente sau placebo - nu a scăzut. Aceste rezultate mixte în grupul asimptomatic i-au determinat pe anchetatori să lanseze o extensie deschisă, astfel încât cercetătorii să poată studia în continuare efectele gantenerumabului și să determine dacă doze mai mari sau un tratament mai lung pot preveni sau întârzia declinul cognitiv.

Toți participanții la Dian-TU care aveau o mutație genetică Alzheimer cu risc ridicat au fost eligibili pentru a intra în studiul de extensie, indiferent dacă au primit gantenerumab, un alt medicament sau un placebo în timpul studiului. Deoarece toți participanții la expansiune au primit medicamentul experimental, nu a existat un grup de control intern. În schimb, cercetătorii au comparat participanții la expansiune cu oameni dintr-un studiu similar cunoscut sub numele de observația Dian care nu au primit tratament medicamentos și cu participanții Dian-TU tratați cu placebo care nu au continuat expansiunea.

Planificată inițial pentru trei ani, extinderea a fost finalizată la mijlocul anului 2023, după decizia Roche/Genentech de a întrerupe dezvoltarea gantenerumabului în noiembrie 2022, după ce datele din studiile lor pivot de fază 3 absolvent I și II care evaluează ganzerumab la persoanele cu boala Alzheimer simptomatică timpurie nu au reușit să încetinească declinul clinic. Participantul mediu la studiul de extensie fusese tratat timp de 2,6 ani la momentul încetării.

Analiza acestui set de date a constatat că îndepărtarea plăcilor de amiloid din creier cu ani înainte de simptomele așteptate va întârzia simptomele și progresia demenței, deși rezultatele au fost semnificative statistic doar pentru subgrupul de persoane cu simptome și tratate pentru cea mai lungă perioadă de timp. Pentru grupul de participanți care au primit gantenerumab numai în timpul expansiunii de doi până la trei ani, deoarece au primit un alt medicament sau un alt placebo în timpul studiului inițial, nu au existat încă efecte observabile asupra funcției cognitive. Grupul tratat cel mai lung a primit gantenerumab timp de o medie de opt ani, ceea ce sugerează că ar putea fi necesari ani de tratament înainte de a începe prevenirea.

În grupul tratat pentru cel mai lung timp, efectul a fost puternic: tratamentul a redus riscul de apariție a simptomelor la jumătate. Această mărime a efectului de 50% observată în grupul tratat cu gantenerumab pentru cel mai lung timp este rezultatul unui calcul care ia în considerare nu numai câți oameni au dezvoltat simptome, ci și când au apărut simptomele pentru fiecare participant în comparație cu vârsta estimată de debut. Aceasta înseamnă că mărimea efectului se poate modifica în timp. Unii dintre participanți sunt la vârsta estimată de început. Cu cât trec mai mult fără simptome, cu atât dimensiunea efectului devine mai mare. În schimb, unii care sunt acum sănătoși pot dezvolta simptome pe drum, reducând dimensiunea efectului.

Gantenerumab și alte medicamente anti-amiloid au fost asociate cu un efect secundar cunoscut sub numele de anomalii imagistice legate de amiloid sau aria. Anomaliile sunt detectabile pe scanări ale creierului și reprezintă pete mici de sânge în creier sau umflare localizată a creierului. În studiile clinice, majoritatea cazurilor de ARIA trec neobservate de participanți (adică nu prezintă simptome) și se rezolvă de la sine, dar o minoritate sunt mai grave și rareori decesele sunt asociate cu efectul secundar. În acest studiu, ratele ARIA au fost cu o treime mai mari decât în ​​studiul clinic original (30% față de 19%), pe care cercetătorii o atribuie dozelor mai mari utilizate în expansiune. Doi participanți au dezvoltat o arie atât de severă încât a trebuit să li se renunțe la medicamente, moment în care și-au revenit. Nu au existat evenimente adverse care pun viața în pericol și nici decese. În general, profilul de siguranță al gantenerumab în expansiune a fost similar cu cel din studiul original și cu cel din alte studii clinice cu gantenerumab, au spus cercetătorii.

Pentru a răspunde la întrebarea cât de mult poate fi amânată demența prin eliminarea amiloidului, familia Knight Dian-Tu, bazată pe medicina Washu, a lansat Knight Family Dian-tu Amyloid Removal cu finanțare inițială de la Asociația Alzheimer. Deoarece gantenerumab a fost întrerupt, majoritatea participanților la extinderea internațională deschisă vor primi lecanemab, un medicament anti-amiloid aprobat de Food and Drug Administration, în 2023 pentru a încetini declinul cognitiv la persoanele cu simptome ale bolii Alzheimer. Datele din această fază a procesului de extindere nu au fost încă analizate. Cercetătorii din Washu Medicine au depus un grant NIH care, dacă ar fi aprobat, ar oferi finanțare pentru finalizarea studiului. Acest grant este în așteptarea revizuirii NIH.

În timp ce studiul a fost limitat la persoanele cu forme genetice ale bolii Alzheimer care cauzează debut precoce, Bateman și colegii săi se așteaptă ca rezultatele studiului să influențeze eforturile de prevenire și tratament pentru toate formele de boala Alzheimer. Atât boala Alzheimer precoce, cât și târzie încep să apară încet în creier cu două decenii înainte de problemele de memorie și gândire. În plus, toate rezultatele studiilor din aceste familii timpurii de mutații ale bolii Alzheimer au fost replicate în studiile târzii cu boala Alzheimer.

„Dacă studiile de prevenire a bolii Alzheimer cu debut tardiv au rezultate similare cu cele ale studiilor Dian Tu, ar putea exista în curând prevenirea bolii Alzheimer pentru populația generală”, a spus Bateman. „Sunt foarte optimist acum că aceasta ar putea fi prima dovadă clinică a ceea ce ar putea deveni măsuri preventive pentru persoanele cu risc pentru boala Alzheimer. Într-o zi vom amâna debutul bolii Alzheimer cu milioane de oameni”.

În timp ce gantenerumab nu mai este în dezvoltare, alte medicamente anti-amiloid sunt studiate ca medicamente preventive pentru boala Alzheimer.

„Aceste descoperiri preliminare interesante sugerează cu tărie rolul potențial al scăderii beta-amiloidului în prevenirea bolii Alzheimer”, a spus Maria C. Carrillo, dr., director științific al Asociației Alzheimer și afaceri medicale. „Asociația Alzheimer așteaptă cu mare nerăbdare replicarea, extinderea și extinderea acestei cercetări cu adevărat fără precedent și inovatoare și am făcut o investiție semnificativă pentru a ne asigura că aceste întrebări științifice importante pot fi investigate. Descoperiri ca acestea ilustrează de ce este atât de importantă pentru cercetarea Alzheimer și a tuturor bolilor care se refuză să crească, să se extindă și să se extindă.”

Familia Knight Dian-Tu evaluează medicamentele amiloid-renotice de investigație fabricate de Eli Lilly și Co. în studiul de prevenire primară. Ca și în cazul studiilor de prevenire secundară Dian-Tu, studiul de prevenire primară include membri ai familiei care poartă mutațiile dominante ale bolii Alzheimer, dar participanții la prevenirea primară sunt mult mai tineri. Studiul include persoane în vârstă de 18 ani care au puține sau deloc modificări moleculare detectabile legate de Alzheimer în creier, cu până la 25 de ani înainte de debutul așteptat al simptomelor de demență, pentru a determina dacă oprirea modificărilor moleculare timpurii care duc la boala Alzheimer simptomatică poate împiedica boala să devină mai răspândită.

Bateman RJ, Li Y, McDade Em,et al. Siguranța și eficacitatea tratamentului pe termen lung cu gantenerumab în boala Alzheimer moștenită dominant: o extensie deschisă a studiului Dian-TU multicentric de fază 2/3, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Neurologia Lancet. 19 martie 2025.

Partea DIAN-TU-001 a acestui studiu a fost finanțată prin granturi de la Institutul Național pentru Îmbătrânire al Institutului Național de Sănătate (numerele de grant U01AG042791, U01AG042791-S1 (FNIH și Accelerating Medicines Partnership), R01AG046179, R01AG046173, R01AG042791-S1 și R01AG042791-S1 R01AG053267-S2); Asociația Alzheimer; Eli Lilly and Company; F. Hoffman-Laroche Ltd.; Enthusiastic Radiopharmaceuticals (o subsidiară deținută în totalitate de Eli Lilly and Company); Fundația GHR; o organizație anonimă; Cerveau Technologies; Cogstate și Signant. Dian-tu a primit și finanțare de la Consorțiul Dian-tu Pharma. Extinderea deschisă a gantenerumabului a fost aprobată de Asociația Alzheimer și sprijină F. Hoffman-Laroche Ltd..

Conținutul acestui articol este responsabilitatea exclusivă a autorilor și nu reprezintă neapărat opiniile oficiale ale National Institutes of Health (NIH).

Surse: