Experimentálny liek sľubuje zníženie rizika demencie súvisiacej s Alzheimerovou chorobou

Experimentálny liek sľubuje zníženie rizika demencie súvisiacej s Alzheimerovou chorobou

Zdá sa, že experimentálny liek znižuje riziko demencie súvisiacej s Alzheimerovou chorobou u ľudí, u ktorých sa choroba musí vyvinúť vo veku 30, 40 alebo 50 rokov, podľa výsledkov štúdie vykonanej rodinou Knightovcov v rámci Deliant Alzheimer Network Trials (Dian-Tu) na Washington University School of Medicine v St. Louis na Washington University of Medicine. Výsledky naznačujú, že – prvýkrát v klinickej štúdii – včasná liečba na odstránenie amyloidných plakov z mozgu mnoho rokov pred objavením sa symptómov môže oddialiť nástup Alzheimerovej demencie.

Štúdia bude zverejnená 19. marcaNeurológia Lancet.

Do medzinárodnej štúdie sa zapojilo 73 ľudí so vzácnymi, zdedenými genetickými mutáciami, ktoré spôsobujú nadprodukciu amyloidu v mozgu a zaručujú, že sa u nich v strednom veku rozvinie Alzheimerova choroba. Pre podskupinu 22 účastníkov, ktorí na začiatku štúdie nemali žiadne kognitívne problémy a užívali liek najdlhšie – v priemere osem rokov – liečba znížila riziko vzniku symptómov v podstate zo 100 % na približne 50 %. Vyplýva to z primárnej analýzy údajov podporenej niekoľkými analýzami citlivosti.

Všetci v tejto štúdii boli predurčení na to, aby sa u nich rozvinula Alzheimerova choroba, a niektorí z nich ešte nie. Zatiaľ nevieme, ako dlho zostanú bez príznakov - možno niekoľko rokov alebo možno desaťročí. Aby sme im poskytli najlepšiu príležitosť zostať kognitívne normálnymi, pokračovali sme v liečbe ďalšou anti-amyloidnou protilátkou v nádeji, že sa u nich nikdy nevyvinú symptómy. Čo vieme, je, že je možné aspoň oddialiť nástup symptómov Alzheimerovej choroby a poskytnúť ľuďom ďalšie roky zdravého života. “

Randall J. Bateman, MD, hlavný autor, Charles F. a Joanne Knight významný profesor neurológie na Washu Medicine

Zistenia poskytujú nové dôkazy na podporu takzvanej amyloidnej hypotézy Alzheimerovej choroby, ktorá naznačuje, že prvým krokom na ceste k demencii je nahromadenie amyloidných plakov v mozgu a že odstránenie takýchto plakov alebo blokovanie ich tvorby môže zastaviť rozvoj symptómov. Pre túto štúdiu Bateman a kolegovia hodnotili účinky experimentálneho anti-amyloidného lieku, aby zistili, či liek môže zabrániť rozvoju demencie.

Študijnú populáciu tvorili ľudia, ktorí sa pôvodne zapísali do Knight Family Dian-Tu-001, prvej štúdie na prevenciu Alzheimerovej choroby na svete, a potom pokračovali v predĺžení štúdie, v ktorej dostali antiamyloidný liek. V súčasnosti vedená Batemanom a financovaná predovšetkým Alzheimerovou asociáciou, GHR Foundation a National Institutes of Health (NIH), Knight Family Dian-TU-001 bola spustená v roku 2012 na vyhodnotenie antiamyloidných liekov ako preventívnych terapií Alzheimerovej choroby. Všetci účastníci štúdie nemali žiadny až veľmi mierny kognitívny pokles a boli do 15 rokov od očakávaného veku Alzheimerovej choroby počnúc rodinnou anamnézou.

Keď bola štúdia dokončená v roku 2020, Bateman a kolegovia oznámili, že jeden z liekov - gantenerumab, vyrobený spoločnosťou Roche a jej americkou dcérskou spoločnosťou Genentech - znížil hladiny amyloidu v mozgu a zlepšil niektoré ukazovatele Alzheimerovej choroby. Vedci však zatiaľ nevideli žiadne dôkazy o kognitívnom prínose, keďže skupina bez symptómov – bez ohľadu na to, či užívali drogy alebo placebo – neklesala. Tieto zmiešané výsledky v asymptomatickej skupine podnietili výskumníkov, aby spustili otvorené rozšírenie, aby výskumníci mohli ďalej študovať účinky gantenerumabu a určiť, či vyššie dávky alebo dlhšia liečba môže zabrániť alebo oddialiť kognitívny pokles.

Všetci účastníci Dian-TU, ktorí boli nositeľmi vysokorizikovej genetickej mutácie Alzheimerovej choroby, boli spôsobilí zúčastniť sa rozšírenej štúdie bez ohľadu na to, či počas štúdie dostali gantenerumab, iný liek alebo placebo. Pretože všetci účastníci expanzie dostali experimentálny liek, neexistovala žiadna interná kontrolná skupina. Namiesto toho výskumníci porovnávali účastníkov expanzie s ľuďmi v súvisiacej štúdii známej ako pozorovanie Dian, ktorí neboli liečení drogami, as účastníkmi Dian-TU liečenými placebom, ktorí nepokračovali v expanzii.

Pôvodne plánované na tri roky, expanzia bola dokončená v polovici roku 2023 po rozhodnutí Roche/Genentech prerušiť vývoj gantenerumabu v novembri 2022 po tom, čo údaje z ich kľúčových 3. fázy skúšok absolventov I a II hodnotiacich ganzerumab u ľudí s včasnou symptomatickou Alzheimerovou chorobou nedokázali spomaliť klinický pokles. Priemerný účastník rozšírenej štúdie bol v čase ukončenia liečený 2,6 roka.

Analýza tohto súboru údajov zistila, že odstránenie mozgových amyloidných plakov roky pred očakávanými príznakmi oddiali symptómy a progresiu demencie, hoci výsledky boli štatisticky významné len pre podskupinu ľudí s príznakmi a liečených najdlhšie. U skupiny účastníkov, ktorí dostávali gantenerumab iba počas expanzie počas dvoch až troch rokov, pretože počas pôvodnej štúdie dostávali iný liek alebo iné placebo, stále neboli pozorovateľné účinky na kognitívne funkcie. Najdlhšie liečená skupina dostávala gantenerumab v priemere osem rokov, čo naznačuje, že pred začatím prevencie môžu byť potrebné roky liečby.

V skupine liečenej najdlhšie bol účinok silný: liečba znížila riziko vzniku symptómov na polovicu. Táto 50% veľkosť účinku pozorovaná v skupine liečenej gantenerumabom najdlhšie je výsledkom výpočtu, ktorý berie do úvahy nielen to, u koľkých ľudí sa vyvinuli symptómy, ale aj to, kedy sa symptómy objavili u každého účastníka v porovnaní s ich očakávaným vekom nástupu. To znamená, že veľkosť efektu sa môže časom meniť. Niektorí z účastníkov sú v očakávanom veku začiatku. Čím dlhšie budú bez príznakov, tým väčšia bude veľkosť účinku. Naopak, u niektorých, ktorí sú teraz zdraví, sa môžu prejaviť symptómy, čím sa zníži veľkosť účinku.

Gantenerumab a iné antiamyloidné lieky sú spojené s vedľajším účinkom známym ako abnormality zobrazovania súvisiace s amyloidom alebo árie. Abnormality sú zistiteľné na skenoch mozgu a predstavujú drobné škvrny krvi v mozgu alebo lokalizovaný opuch mozgu. V klinických štúdiách väčšina prípadov ARIA zostáva účastníkmi nepovšimnutá (to znamená, že nevykazujú žiadne príznaky) a vymiznú samy od seba, ale menšina je závažnejšia a úmrtia sú len zriedka spojené s vedľajším účinkom. V tejto štúdii boli miery ARIA o tretinu vyššie ako v pôvodnej klinickej štúdii (30% oproti 19%), čo výskumníci pripisujú vyšším dávkam použitým pri expanzii. U dvoch účastníkov sa rozvinula taká silná ária, že museli lieky vysadiť a vtedy sa zotavili. Nevyskytli sa žiadne život ohrozujúce nežiaduce udalosti a žiadne úmrtia. Celkovo bol bezpečnostný profil gantenerumabu pri expanzii podobný ako v pôvodnej štúdii a v iných klinických štúdiách gantenerumabu, uviedli vedci.

Aby sme odpovedali na otázku, ako dlho sa dá demencia oddialiť odstránením amyloidu, spoločnosť Knight Family Dian-Tu založená na Washu Medicine spustila odstránenie amyloidu v rodine Dian-tu s počiatočným financovaním od Alzheimerovej asociácie. Keďže gantenerumab bol prerušený, väčšina účastníkov medzinárodnej otvorenej expanzie dostane v roku 2023 lecanemab, antiamyloidný liek schválený Úradom pre potraviny a liečivá, aby spomalil kognitívny pokles u ľudí s príznakmi Alzheimerovej choroby. Údaje z tejto fázy rozšíreného skúšania ešte neboli analyzované. Výskumníci z Washu Medicine predložili grant NIH, ktorý v prípade schválenia poskytne financie na dokončenie štúdie. Tento grant čaká na posúdenie NIH.

Zatiaľ čo štúdia bola obmedzená na ľudí s genetickými formami Alzheimerovej choroby, ktoré spôsobujú skorý nástup, Bateman a kolegovia očakávajú, že výsledky štúdie ovplyvnia úsilie v oblasti prevencie a liečby všetkých foriem Alzheimerovej choroby. Včasná aj neskorá Alzheimerova choroba sa začína pomaly objavovať v mozgu dve desaťročia pred problémami s pamäťou a myslením. Okrem toho všetky výsledky štúdií z týchto skorých rodín mutácií Alzheimerovej choroby boli replikované v štúdiách neskorej Alzheimerovej choroby.

"Ak štúdie prevencie Alzheimerovej choroby s neskorým nástupom budú mať podobné výsledky ako štúdie Dian Tu, čoskoro by mohla existovať prevencia Alzheimerovej choroby pre všeobecnú populáciu," povedal Bateman. "Teraz som veľmi optimistický, že by to mohol byť prvý klinický dôkaz toho, čo by sa mohlo stať preventívnymi opatreniami pre ľudí s rizikom Alzheimerovej choroby. Jedného dňa oddialime nástup Alzheimerovej choroby pre milióny ľudí."

Zatiaľ čo gantenerumab už nie je vo vývoji, skúmajú sa ďalšie antiamyloidné lieky ako preventívne lieky na Alzheimerovu chorobu.

"Tieto vzrušujúce predbežné zistenia silne naznačujú potenciálnu úlohu znižovania amyloidu beta v prevencii Alzheimerovej choroby," povedala Maria C. Carrillo, PhD, vedúca vedecká pracovníčka Alzheimerovej asociácie a medicínske záležitosti. "Alzheimerova asociácia s veľkým očakávaním očakáva replikáciu, rozšírenie a rozšírenie tohto skutočne bezprecedentného a prelomového výskumu a vynaložili sme značné investície na zabezpečenie toho, aby sa tieto dôležité vedecké otázky mohli skúmať. Objavy, ako sú tieto, ilustrujú, prečo je taký dôležitý pre výskum Alzheimerovej choroby a všetkých chorôb, ktoré si odmietajú rásť, rozširovať sa a rozširovať sa."

The Knight Family Dian-Tu hodnotí skúmané amyloid-renotické lieky vyrábané spoločnosťou Eli Lilly and Co. v štúdii primárnej prevencie. Rovnako ako v prípade štúdií sekundárnej prevencie Dian-Tu, štúdia primárnej prevencie zahŕňa členov rodiny, ktorí sú nositeľmi dominantných mutácií Alzheimerovej choroby, ale účastníci primárnej prevencie sú oveľa mladší. Štúdia zahŕňa ľudí vo veku 18 rokov, ktorí majú málo alebo žiadne molekulárne zmeny súvisiace s Alzheimerovou chorobou v mozgu, až 25 rokov pred očakávaným nástupom symptómov demencie, aby sa zistilo, či zastavenie skorých molekulárnych zmien, ktoré vedú k symptomatickej Alzheimerovej chorobe, môže zabrániť tomu, aby sa choroba stala rozšírenejšou.

Bateman RJ, Li Y, McDade Em,a kol. Bezpečnosť a účinnosť dlhodobej liečby gantenerumabom pri dominantne dedičnej Alzheimerovej chorobe: otvorené rozšírenie multicentrickej fázy 2/3, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdie Dian-TU. Neurológia Lancet. 19. marca 2025.

Časť DIAN-TU-001 tejto štúdie bola financovaná z grantov Národného inštitútu pre starnutie Národného inštitútu zdravia (čísla grantov U01AG042791, U01AG042791-S1 (FNIH and Accelerating Medicines Partnership), R01AG046179, R01AG-1053267S, R353267S R01AG053267-S2); Alzheimerova asociácia; Eli Lilly a spoločnosť; F. Hoffman-Laroche Ltd.; Enthusiastic Radiopharmaceuticals (úplná dcérska spoločnosť Eli Lilly and Company); nadácia GHR; anonymná organizácia; Cerveau Technologies; Cogstate a Signant. Dian-tu tiež získal finančné prostriedky od Dian-tu Pharma Consortium. Otvorená expanzia gantenerumabu bola schválená Alzheimerovou asociáciou a podporuje ju F. Hoffman-Laroche Ltd.

Za obsah tohto článku sú výlučne zodpovední autori a nemusí nevyhnutne predstavovať oficiálne názory Národného inštitútu zdravia (NIH).

Zdroje: