Eksperimentalno zdravilo obljublja zmanjšanje tveganja za demenco, povezano z Alzheimerjevo boleznijo

Eksperimentalno zdravilo obljublja zmanjšanje tveganja za demenco, povezano z Alzheimerjevo boleznijo

Zdi se, da eksperimentalno zdravilo zmanjšuje tveganje za demenco, povezano z Alzheimerjevo boleznijo, pri ljudeh, pri katerih se mora bolezen razviti v 30-ih, 40-ih ali 50-ih letih, glede na rezultate študije, ki jo je izvedla družina Knight v Deliant Alzheimer Network Trials (Dian-Tu) na Medicinski fakulteti Univerze Washington v St. Louisu na Medicinski univerzi Washington. Rezultati kažejo, da lahko – prvič v kliničnem preskušanju – zgodnje zdravljenje za odstranitev amiloidnih plakov iz možganov mnogo let pred pojavom simptomov odloži nastop Alzheimerjeve demence.

Študija bo objavljena 19. marcaLancetna nevrologija.

V mednarodno študijo je bilo vključenih 73 ljudi z redkimi, dednimi genetskimi mutacijami, ki povzročajo prekomerno proizvodnjo amiloida v možganih in zagotavljajo, da bodo v srednjih letih zboleli za Alzheimerjevo boleznijo. Za podskupino 22 udeležencev, ki na začetku študije niso imeli kognitivnih težav in so bili najdlje na zdravilu - v povprečju osem let - je zdravljenje zmanjšalo tveganje za razvoj simptomov s skoraj 100 % na približno 50 %. To izhaja iz primarne analize podatkov, podprte z več analizami občutljivosti.

Vsem v tej študiji je bilo usojeno, da bodo zboleli za Alzheimerjevo boleznijo, nekateri pa še niso. Ne vemo še, kako dolgo bodo ostali brez simptomov – morda nekaj let ali morda desetletij. Da bi jim dali najboljšo možnost, da ostanejo kognitivno normalni, smo nadaljevali z zdravljenjem z drugim anti-amiloidnim protitelesom v upanju, da ne bodo nikoli razvili simptomov. Kar vemo, je, da je mogoče vsaj odložiti pojav simptomov Alzheimerjeve bolezni in ljudem omogočiti več let zdravega življenja. “

Randall J. Bateman, MD, višji avtor, Charles F. in Joanne Knight, ugledna profesorica nevrologije na Washu Medicine

Ugotovitve zagotavljajo nove dokaze v podporo tako imenovani amiloidni hipotezi Alzheimerjeve bolezni, ki nakazuje, da je prvi korak na poti do demence kopičenje amiloidnih oblog v možganih in da lahko odstranitev takšnih oblog ali blokiranje njihovega nastajanja ustavi razvoj simptomov. Za to študijo so Bateman in sodelavci ocenili učinke eksperimentalnega zdravila proti amiloidu, da bi ugotovili, ali lahko zdravilo prepreči razvoj demence.

Študijsko populacijo so sestavljali ljudje, ki so se prvotno vključili v Knight Family Dian-Tu-001, prvo preskušanje preprečevanja Alzheimerjeve bolezni na svetu, nato pa nadaljevali v podaljšku preskušanja, v katerem so prejeli zdravilo proti amiloidu. Družina Knight Dian-TU-001, ki jo trenutno vodi Bateman in financirajo predvsem Združenje za Alzheimerjevo bolezen, Fundacija GHR in Nacionalni inštituti za zdravje (NIH), je bila ustanovljena leta 2012 za oceno zdravil proti amiloidu kot preventivnih terapij za Alzheimerjevo bolezen. Vsi udeleženci v preskušanju niso imeli kognitivnega upada do zelo blagega in so bili v 15 letih od pričakovane starosti Alzheimerjeve bolezni, izhajajoč iz družinske anamneze.

Ko je bila študija leta 2020 zaključena, so Bateman in sodelavci poročali, da je eno od zdravil – gantenerumab, ki sta ga izdelala Roche in njegova ameriška podružnica Genentech – zmanjšalo raven amiloida v možganih in izboljšalo nekatere meritve Alzheimerjevih beljakovin. Vendar pa raziskovalci še niso videli nobenih dokazov o kognitivni koristi, saj skupina brez simptomov - ne glede na to, ali so jemali zdravila ali placebo - ni upadla. Ti mešani rezultati v asimptomatski skupini so preiskovalce spodbudili k uvedbi odprtega podaljška, tako da so raziskovalci lahko nadalje preučevali učinke gantenerumaba in ugotovili, ali lahko višji odmerki ali daljše zdravljenje preprečijo ali odložijo kognitivni upad.

Vsi udeleženci Dian-TU, ki so nosili genetsko mutacijo Alzheimerjeve bolezni z visokim tveganjem, so bili upravičeni do vstopa v podaljšano študijo, ne glede na to, ali so med preskušanjem prejemali gantenerumab, drugo zdravilo ali placebo. Ker so vsi udeleženci razširitve prejeli eksperimentalno zdravilo, ni bilo notranje kontrolne skupine. Namesto tega so raziskovalci udeležence razširitve primerjali z ljudmi v sorodni študiji, znani kot Dian observation, ki niso bili zdravljeni z zdravili, in z udeleženci Dian-TU, ki so prejemali placebo in niso nadaljevali razširitve.

Širitev, ki je bila prvotno načrtovana za tri leta, je bila zaključena sredi leta 2023 po odločitvi Roche/Genentecha, da novembra 2022 prekine razvoj gantenerumaba, potem ko podatki iz njihovih ključnih diplomiranih preskušanj 3. faze I in II, ki ocenjujejo ganzerumab pri ljudeh z zgodnjo simptomatsko Alzheimerjevo boleznijo, niso uspeli upočasniti kliničnega upada. Povprečni udeleženec v podaljšani študiji je bil ob prekinitvi zdravljen 2,6 leta.

Analiza tega nabora podatkov je pokazala, da bo odstranitev možganskih amiloidnih plakov let pred pričakovanimi simptomi odložila simptome in napredovanje demence, čeprav so bili rezultati statistično značilni le za podskupino ljudi s simptomi in zdravljenih najdlje časa. Pri skupini udeležencev, ki so prejemali gantenerumab samo med razširitvijo za dve do tri leta, ker so med prvotno študijo prejeli drugo zdravilo ali drug placebo, še vedno ni bilo opaznih učinkov na kognitivno funkcijo. Skupina, ki je bila najdlje zdravljena, je prejemala gantenerumab v povprečju osem let, kar nakazuje, da bodo pred začetkom preventive morda potrebna leta zdravljenja.

V skupini, ki je bila zdravljena najdlje časa, je bil učinek močan: zdravljenje je prepolovilo tveganje za pojav simptomov. Ta 50-odstotna velikost učinka, ki so jo opazili v skupini, ki je bila najdlje zdravljena z gantenerumabom, je rezultat izračuna, ki ne upošteva le, koliko ljudi je razvilo simptome, temveč tudi, kdaj so se simptomi pojavili pri vsakem udeležencu v primerjavi z njihovo pričakovano starostjo, ko so se pojavili. To pomeni, da se lahko velikost učinka sčasoma spremeni. Nekateri udeleženci so v pričakovani začetni starosti. Dlje kot potekajo brez simptomov, večji je učinek. Nasprotno pa lahko nekateri, ki so zdaj zdravi, kasneje razvijejo simptome, kar zmanjša velikost učinka.

Gantenerumab in druga zdravila proti amiloidu so bila povezana s stranskim učinkom, znanim kot nenormalnosti slikanja, povezane z amiloidom, ali aria. Nenormalnosti je mogoče zaznati na slikanju možganov in predstavljajo drobne lise krvi v možganih ali lokalno otekanje možganov. V kliničnih preskušanjih večino primerov ARIA udeleženci ne opazijo (to pomeni, da ne kažejo simptomov) in minejo sami od sebe, manjšina pa je resnejših in redko so smrti povezane s stranskim učinkom. V tej študiji so bile stopnje ARIA za tretjino višje kot v prvotnem kliničnem preskušanju (30 % v primerjavi z 19 %), kar raziskovalci pripisujejo višjim odmerkom, uporabljenim v razširitvi. Pri dveh udeležencih se je pojavila tako huda arija, da so jima morali prenehati jemati zdravila, nato pa sta ozdravela. Ni bilo smrtno nevarnih neželenih dogodkov in nobenih smrti. Na splošno je bil varnostni profil gantenerumaba v razširitvi podoben tistemu v prvotni študiji in v drugih kliničnih preskušanjih gantenerumaba, so povedali raziskovalci.

Da bi odgovorili na vprašanje, kako dolgo je mogoče odložiti demenco z odstranitvijo amiloida, je Knight Family Dian-Tu s sedežem v Washu Medicine uvedla Knight Family Dian-tu Amyloid Removal z začetnim financiranjem Združenja za Alzheimerjevo bolezen. Ker je bil gantenerumab ukinjen, bo večina udeležencev v mednarodni odprti širitvi leta 2023 prejela lekanemab, zdravilo proti amiloidu, ki ga je odobrila Uprava za hrano in zdravila, za upočasnitev kognitivnega upada pri ljudeh s simptomi Alzheimerjeve bolezni. Podatki iz te faze podaljšanega preskušanja še niso bili analizirani. Raziskovalci Washu Medicine so predložili donacijo NIH, ki bi, če bi bila odobrena, zagotovila sredstva za dokončanje preskušanja. Ta donacija čaka na pregled NIH.

Čeprav je bila študija omejena na ljudi z genetskimi oblikami Alzheimerjeve bolezni, ki povzročajo zgodnji začetek, Bateman in njegovi sodelavci pričakujejo, da bodo rezultati študije vplivali na prizadevanja za preprečevanje in zdravljenje vseh oblik Alzheimerjeve bolezni. Zgodnja in pozna Alzheimerjeva bolezen se začneta počasi pojavljati v možganih dve desetletji pred težavami s spominom in razmišljanjem. Poleg tega so bili rezultati vseh študij teh zgodnjih družin mutacij Alzheimerjeve bolezni ponovljeni v poznih preskušanjih Alzheimerjeve bolezni.

"Če bodo imeli poskusi preprečevanja Alzheimerjeve bolezni s poznim začetkom podobne rezultate kot poskusi Dian Tu, bi lahko kmalu obstajala preventiva Alzheimerjeve bolezni za splošno populacijo," je dejal Bateman. "Zelo sem optimističen, ker bi to lahko bil prvi klinični dokaz o tem, kaj bi lahko postali preventivni ukrepi za ljudi, ki jim grozi Alzheimerjeva bolezen. Nekega dne bomo odložili pojav Alzheimerjeve bolezni za milijone."

Medtem ko gantenerumab ni več v razvoju, se preučujejo druga zdravila proti amiloidu kot preventivna zdravila za Alzheimerjevo bolezen.

"Te vznemirljive predhodne ugotovitve močno kažejo na potencialno vlogo znižanja amiloida beta pri preprečevanju Alzheimerjeve bolezni," je povedala dr. Maria C. Carrillo, vodja znanosti in medicinskih zadev Združenja za Alzheimerjevo bolezen. "Združenje za Alzheimerjevo bolezen z velikim pričakovanjem pričakuje ponovitev, razširitev in razširitev te resnično izjemne in prelomne raziskave, zato smo veliko vložili v zagotavljanje, da je mogoče raziskati ta pomembna znanstvena vprašanja. Takšna odkritja ponazarjajo, zakaj je tako pomembno, da raziskave Alzheimerjeve bolezni in vseh bolezni, ki se sami odrekajo, rastejo in širijo in širijo."

Družina Knight Dian-Tu ocenjuje preiskovana amiloidna renotična zdravila, ki jih proizvaja Eli Lilly in Co. v študiji primarne preventive. Tako kot pri preskušanjih sekundarne preventive Dian-Tu, preskušanje primarne preventive vključuje družinske člane, ki nosijo prevladujoče mutacije Alzheimerjeve bolezni, vendar so udeleženci primarne preventive veliko mlajši. Preskus vključuje ljudi, stare 18 let, ki imajo malo ali nič zaznavnih molekularnih sprememb v možganih, povezanih z Alzheimerjevo boleznijo, do 25 let pred pričakovanim pojavom simptomov demence, da bi ugotovili, ali lahko zaustavitev zgodnjih molekularnih sprememb, ki vodijo do simptomatske Alzheimerjeve bolezni, prepreči, da bi bolezen postala bolj razširjena.

Bateman RJ, Li Y, McDade Em,et al. Varnost in učinkovitost dolgotrajnega zdravljenja z gantenerumabom pri pretežno dedni Alzheimerjevi bolezni: odprta razširitev multicentrične faze 2/3, randomiziranega, dvojno slepega, s placebom kontroliranega preskušanja Dian-TU. Lancetna nevrologija. 19. marec 2025.

Del te študije DIAN-TU-001 so financirali štipendije Nacionalnega inštituta za staranje Nacionalnega inštituta za zdravje (številke štipendij U01AG042791, U01AG042791-S1 (FNIH in partnerstvo za pospeševanje zdravil), R01AG046179, R01AG053267, R01AG053267-S1 in R01AG053267-S2); združenje za Alzheimerjevo bolezen; Eli Lilly in družba; F. Hoffman-Laroche Ltd.; Enthusiastic Radiopharmaceuticals (hčerinska družba v 100-odstotni lasti Eli Lilly and Company); Fundacija GHR; anonimna organizacija; Cerveau Technologies; Cogstate in Signant. Dian-tu je prejel tudi sredstva od konzorcija Dian-tu Pharma. Odprto razširitev gantenerumaba je odobrilo Alzheimerjevo združenje in F. Hoffman-Laroche Ltd.

Vsebina tega članka je izključno odgovornost avtorjev in ne predstavlja nujno uradnih stališč Nacionalnega inštituta za zdravje (NIH).

Viri: