Experimentellt läkemedel visar lovande för att minska risken för Alzheimers-relaterad demens

Experimentellt läkemedel visar lovande för att minska risken för Alzheimers-relaterad demens

Ett experimentellt läkemedel verkar minska risken för Alzheimers-relaterad demens hos personer som måste utveckla sjukdomen i 30-, 40- eller 50-årsåldern, enligt resultaten av en studie utförd av familjen Knight i Deliant Alzheimer Network Trials (Dian-Tu) vid Washington University School of Medicine i St Louis vid Washington University of Medicine. Resultaten tyder på att - för första gången i en klinisk prövning - tidig behandling för att avlägsna amyloidplack från hjärnan många år innan symtomen uppträder kan fördröja uppkomsten av Alzheimers demens.

Studien publiceras den 19 marsThe Lancet Neurology.

Den internationella studien omfattade 73 personer med sällsynta, ärftliga genetiska mutationer som orsakar överproduktion av amyloid i hjärnan och garanterar att de kommer att utveckla Alzheimers sjukdom i medelåldern. För en undergrupp på 22 deltagare som inte hade några kognitiva problem i början av studien och som var på läkemedlet under längst tid – i genomsnitt åtta år – minskade behandlingen risken för att utveckla symtom från i huvudsak 100 % till cirka 50 %. Detta framgår av en primär analys av uppgifterna, med stöd av flera känslighetsanalyser.

Alla i denna studie var avsedda att utveckla Alzheimers sjukdom, och några av dem har inte ännu. Vi vet ännu inte hur länge de kommer att förbli symptomfria - kanske några år eller kanske decennier. För att ge dem den bästa möjligheten att förbli kognitivt normala fortsatte vi behandlingen med en annan anti-amyloidantikropp i hopp om att de aldrig skulle utveckla symtom. Vad vi vet är att det är möjligt att åtminstone fördröja uppkomsten av Alzheimers sjukdomssymptom och ge människor fler år av friska liv. "

Randall J. Bateman, MD, senior författare, Charles F. och Joanne Knight Distinguished professor i neurologi vid Washu Medicine

Fynden ger nya bevis för att stödja den så kallade amyloidhypotesen om Alzheimers sjukdom, vilket tyder på att det första steget på vägen mot demens är uppbyggnaden av amyloidplack i hjärnan och att ta bort sådana plack eller blockera deras bildning kan stoppa symtomen från att utvecklas. För denna studie utvärderade Bateman och kollegor effekterna av ett experimentellt anti-amyloidläkemedel för att avgöra om läkemedlet kunde förhindra utvecklingen av demens.

Studiepopulationen bestod av personer som ursprungligen skrevs in i Knight Family Dian-Tu-001, världens första försök till förebyggande av Alzheimers, och som sedan fortsatte in i en förlängning av prövningen där de fick ett läkemedel mot amyloid. Knight Family Dian-TU-001, som för närvarande leds av Bateman och finansieras främst av Alzheimers Association, GHR Foundation och National Institutes of Health (NIH), lanserades 2012 för att utvärdera anti-amyloidläkemedel som förebyggande behandlingar för Alzheimers sjukdom. Alla deltagare i studien hade ingen till mycket mild kognitiv försämring och var inom 15 år från sin förväntade ålder för Alzheimers sjukdom, utgående från en familjehistoria.

När studien var klar 2020 rapporterade Bateman och kollegor att ett av läkemedlen - gantenerumab, tillverkat av Roche och dess amerikanska dotterbolag Genentech - minskade amyloidnivåerna i hjärnan och förbättrade vissa mått på Alzheimers proteiner. Forskarna såg dock inga bevis på kognitiv nytta ännu, eftersom gruppen utan symtom – oavsett om de tog droger eller placebo – inte minskade. Dessa blandade resultat i den asymtomatiska gruppen fick utredarna att lansera en öppen förlängning så att forskare kunde ytterligare studera effekterna av gantenerumab och avgöra om högre doser eller längre behandling kan förhindra eller fördröja kognitiv nedgång.

Alla Dian-TU-deltagare som bar på en genetisk mutation i Alzheimers med hög risk var berättigade att delta i förlängningsstudien, oavsett om de hade fått gantenerumab, ett annat läkemedel eller placebo under studien. Eftersom alla deltagare i expansionen fick det experimentella läkemedlet fanns det ingen internkontrollgrupp. Istället jämförde forskarna expansionsdeltagarna med personer i en relaterad studie känd som Dian-observationen som inte hade fått läkemedelsbehandling och med placebobehandlade Dian-TU-deltagare som inte fortsatte in i expansionen.

Ursprungligen planerad för tre år, utbyggnaden slutfördes i mitten av 2023 efter Roche/Genentechs beslut att avbryta utvecklingen av gantenerumab i november 2022 efter att data från deras pivotala fas 3 graduate I och II-studier som utvärderade ganzerumab hos personer med tidig symtomatisk Alzheimers sjukdom misslyckades med att bromsa den kliniska nedgången. Den genomsnittliga deltagaren i förlängningsstudien hade behandlats i 2,6 år vid tidpunkten för avslutningen.

Analys av denna datauppsättning fann att avlägsnande av hjärnamyloidplack år innan förväntade symtom kommer att fördröja symtom och demensprogression, även om resultaten endast var statistiskt signifikanta för undergruppen av personer med symtomen och som behandlades under den längsta tidsperioden. För gruppen av deltagare som fick gantenerumab endast under expansionen i två till tre år eftersom de hade fått ett annat läkemedel eller en annan placebo under den ursprungliga studien, fanns det fortfarande inga observerbara effekter på kognitiv funktion. Den längst behandlade gruppen hade fått gantenerumab i genomsnitt åtta år, vilket tyder på att flera års behandling kan vara nödvändig innan man påbörjar prevention.

I gruppen som behandlades längst var effekten stark: behandlingen minskade risken för att utveckla symtom till hälften. Denna effektstorlek på 50 % som observerats i gruppen som behandlats med gantenerumab under längst tid är resultatet av en beräkning som tar hänsyn inte bara till hur många personer som utvecklade symtom, utan även när symtom uppträdde för varje deltagare jämfört med deras förväntade debutålder. Detta innebär att effektstorleken kan ändras över tiden. En del av deltagarna är i förväntad startålder. Ju längre de går utan symtom, desto större blir effektstorleken. Omvänt kan vissa som nu är friska utveckla symtom på vägen, vilket minskar effektstorleken.

Gantenerumab och andra anti-amyloidläkemedel har associerats med en biverkning som kallas amyloidrelaterade avbildningsavvikelser eller aria. Avvikelserna kan upptäckas på hjärnskanningar och representerar små blodfläckar i hjärnan eller lokal svullnad i hjärnan. I kliniska prövningar går de flesta fall av ARIA obemärkta av deltagarna (det vill säga de visar inga symtom) och går över av sig själva, men en minoritet är allvarligare och sällan är dödsfall förknippade med biverkningen. I denna studie var ARIA-frekvenserna en tredjedel högre än i den ursprungliga kliniska prövningen (30 % mot 19 %), vilket forskarna tillskriver de högre doserna som användes i expansionen. Två deltagare utvecklade en aria så allvarlig att de var tvungna att ta bort medicinen, då de återhämtade sig. Det fanns inga livshotande biverkningar och inga dödsfall. Sammantaget var säkerhetsprofilen för gantenerumab i expansionen liknande den i den ursprungliga studien och i andra kliniska prövningar av gantenerumab, sa forskarna.

För att svara på frågan om hur länge demens kan försenas genom att ta bort amyloid, lanserade Washu Medicine-baserade Knight Family Dian-Tu Knight Family Dian-tu Amyloid Removal med initial finansiering från Alzheimers Association. Sedan gantenerumab har avvecklats kommer de flesta deltagare i den internationella öppna expansionen att få lecanemab, ett Food and Drug Administration-godkänt läkemedel mot amyloid, 2023 för att bromsa kognitiv nedgång hos personer med symtom på Alzheimers sjukdom. Data från denna fas av förlängningsförsöket har ännu inte analyserats. Washu Medicine-forskare har lämnat in ett NIH-anslag som, om det godkänns, skulle ge finansiering för att slutföra försöket. Detta anslag väntar på NIH-granskning.

Medan studien var begränsad till personer med genetiska former av Alzheimers sjukdom som orsakar tidigt debut, förväntar sig Bateman och kollegor att studiens resultat påverkar förebyggande och behandlingsinsatser för alla former av Alzheimers sjukdom. Både tidig och sen Alzheimers sjukdom börjar dyka upp långsamt i hjärnan två decennier innan minnes- och tankeproblem. Dessutom har alla studieresultat från dessa tidiga mutationsfamiljer för Alzheimers sjukdom replikerats i sena försök med Alzheimers sjukdom.

"Om de sent debuterande försöken med Alzheimers förebyggande resultat har liknande resultat som Dian Tu-prövningarna, kan det snart finnas Alzheimers förebyggande för den allmänna befolkningen," sa Bateman. "Jag är mycket optimistisk nu att detta kan vara det första kliniska beviset på vad som kan bli förebyggande åtgärder för personer som löper risk att drabbas av Alzheimers sjukdom. En dag kommer vi att fördröja uppkomsten av Alzheimers sjukdom för miljoner."

Medan gantenerumab inte längre är under utveckling, studeras andra anti-amyloidläkemedel som förebyggande läkemedel mot Alzheimers.

"Dessa spännande preliminära fynd tyder starkt på den potentiella rollen av att sänka amyloid beta i förebyggandet av Alzheimers sjukdom", säger Maria C. Carrillo, PhD, Alzheimerförbundets chief science officer och medicinska frågor. "Alzheimersföreningen ser med stor förväntan fram emot att replikera, utöka och utöka denna verkligt aldrig tidigare skådade och banbrytande forskning, och vi har gjort en betydande investering för att säkerställa att dessa viktiga vetenskapliga frågor kan utredas. Upptäckter som dessa illustrerar varför det är så viktigt för forskning om Alzheimers och alla sjukdomar som nekar sig själva att växa och expandera och expandera."

Knight Family Dian-Tu utvärderar de amyloid-renotiska läkemedlen som tillverkas av Eli Lilly och Co. i den primära förebyggande studien. Liksom med Dian-Tu Secondary Prevention Trials inkluderar den primära preventionsprövningen familjemedlemmar som bär på de dominerande Alzheimers mutationer, men de primära preventionsdeltagarna är mycket yngre. Försöket omfattar personer i åldrarna 18 som har få eller inga detekterbara Alzheimers-relaterade molekylära förändringar i sina hjärnor, upp till 25 år innan demenssymtomen förväntas debutera, för att avgöra om ett stoppande av de tidiga molekylära förändringarna som leder till symtomatisk Alzheimers sjukdom kan förhindra att sjukdomen blir mer utbredd.

Bateman RJ, Li Y, McDade Em,et al. Säkerhet och effekt av långtidsbehandling med gantenerumab vid dominant ärftlig Alzheimers sjukdom: en öppen förlängning av multicenterfas 2/3, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad Dian-TU-studie. The Lancet Neurology. 19 mars 2025.

DIAN-TU-001-delen av denna studie finansierades av anslag från National Institutes of Health's National Institute on Aging (bidragsnummer U01AG042791, U01AG042791-S1 (FNIH and Accelerating Medicines Partnership), R01AG046179, R007AG0562AG och R01AG04617AG och R01AG042791 R01AG053267-S2); Alzheimerföreningen; Eli Lilly and Company; F. Hoffman-Laroche Ltd.; Enthusiastic Radiopharmaceuticals (ett helägt dotterbolag till Eli Lilly and Company); GHR Foundation; en anonym organisation; Cerveau Technologies; Cogstate och Signant. Dian-tu har också fått finansiering från Dian-tu Pharma Consortium. Den öppna utbyggnaden av gantenerumab godkändes av Alzheimer Association och F. Hoffman-Laroche Ltd. stödjer.

Innehållet i denna artikel är enbart författarnas ansvar och representerar inte nödvändigtvis de officiella åsikterna från National Institutes of Health (NIH).

Källor: