实验药物有望降低阿尔茨海默氏症相关痴呆症的风险

实验药物有望降低阿尔茨海默氏症相关痴呆症的风险

根据 Knight 家族在华盛顿大学圣路易斯华盛顿大学医学院 Deliant 阿尔茨海默病网络试验 (Dian-Tu) 中进行的一项研究结果，一种实验性药物似乎可以降低 30 多岁、40 多岁或 50 多岁的人患阿尔茨海默病相关痴呆的风险。结果表明，在临床试验中首次发现，在症状出现之前许多年进行早期治疗，去除大脑中的淀粉样斑块，可以延缓阿尔茨海默氏痴呆症的发病。

该研究将于3月19日发表柳叶刀神经病学。

这项国际研究纳入了 73 名患有罕见遗传性基因突变的人，这些突变会导致大脑中淀粉样蛋白的过量产生，并保证他们在中年时会患上阿尔茨海默病。对于 22 名参与者组成的亚组，他们在研究开始时没有认知问题，并且服用药物的时间最长（平均八年），治疗将出现症状的风险从基本上 100% 降低到约 50%。这是由对数据的初步分析得出的，并得到了多项敏感性分析的支持。

这项研究中的每个人都注定会患上阿尔茨海默病，而其中一些人还没有。我们还不知道他们会保持无症状多久——也许是几年，也许是几十年。为了给他们最好的机会保持认知正常，我们继续使用另一种抗淀粉样蛋白抗体进行治疗，希望他们永远不会出现症状。我们所知道的是，至少可以推迟阿尔茨海默氏病症状的出现，让人们获得更多年的健康生活。 “

Randall J. Bateman，医学博士，资深作者，Washu Medicine 神经病学 Charles F. 和 Joanne Knight 杰出教授

这些发现为支持所谓的阿尔茨海默病淀粉样蛋白假说提供了新的证据，该假说表明，通往痴呆症的第一步是大脑中淀粉样蛋白斑块的积聚，去除此类斑块或阻止其形成可以阻止症状的发展。在这项研究中，贝特曼和同事评估了一种实验性抗淀粉样蛋白药物的效果，以确定该药物是否可以预防痴呆症的发展。

研究人群包括最初参加 Knight Family Dian-Tu-001（世界上第一个阿尔茨海默病预防试验）的人，然后继续参加扩展试验，接受抗淀粉样蛋白药物。 Knight Family Dian-TU-001 目前由 Bateman 领导，主要由阿尔茨海默病协会、GHR 基金会和美国国立卫生研究院 (NIH) 资助，于 2012 年推出，旨在评估抗淀粉样蛋白药物作为阿尔茨海默病的预防疗法。试验中的所有参与者均未出现认知能力下降或非常轻微的下降，并且从家族史开始，他们患阿尔茨海默病的预期年龄在 15 岁以内。

当这项研究于 2020 年完成时，贝特曼和同事报告说，其中一种药物 - gantenerumab，由罗氏及其美国子公司基因泰克生产 - 降低了大脑中的淀粉样蛋白水平，并改善了阿尔茨海默氏症蛋白质的一些指标。然而，研究人员尚未发现任何认知益处的证据，因为没有症状的群体——无论他们服用药物还是安慰剂——都没有下降。无症状组的这些混合结果促使研究人员启动开放标签扩展，以便研究人员可以进一步研究gantenerumab的作用，并确定更高剂量或更长的治疗是否可以预防或延缓认知能力下降。

所有携带高危阿尔茨海默病基因突变的 Dian-TU 参与者都有资格参加扩展研究，无论他们在试验期间是否接受了gantenerumab、另一种药物或安慰剂。由于扩展中的所有参与者都接受了实验药物，因此没有内部对照组。相反，研究人员将扩展参与者与一项名为 Dian 观察的相关研究中未接受药物治疗的人以及接受安慰剂治疗但未继续扩展的 Dian-TU 参与者进行了比较。

原计划为期三年的扩张计划于 2023 年中期完成，此前罗氏/基因泰克 (Roche/Genentech) 决定在 2022 年 11 月停止 gantenerumab 的开发，因为评估 ganzerumab 对早期症状性阿尔茨海默病患者的关键 3 期研究生 I 和 II 试验的数据未能减缓临床衰退。延伸研究的参与者在终止时平均接受了 2.6 年的治疗。

对该数据集的分析发现，在出现预期症状之前数年去除大脑淀粉样蛋白斑块将延迟症状和痴呆进展，尽管结果仅对于出现症状并接受最长治疗时间的亚组人群具有统计学意义。对于因在最初的研究期间接受了另一种药物或不同的安慰剂而仅在扩展期间接受两到三年的gantenerumab的参与者组，仍然没有观察到对认知功能的影响。治疗时间最长的一组平均接受gantenerumab治疗八年，这表明在开始预防之前可能需要多年的治疗。

在治疗时间最长的一组中，效果很明显：治疗将出现症状的风险降低了一半。在接受 gantenerumab 治疗时间最长的组中观察到的 50% 效应大小是计算结果，不仅考虑了有多少人出现症状，还考虑了每个参与者出现症状的时间与他们的预期发病年龄相比。这意味着效果大小可能会随着时间而变化。一些参与者正处于预期的开始年龄。他们没有症状的时间越长，效应就越大。相反，一些现在健康的人可能会在以后出现症状，从而减少影响的大小。

Gantenerumab 和其他抗淀粉样蛋白药物与称为淀粉样蛋白相关成像异常或 aria 的副作用有关。这些异常现象可以通过脑部扫描检测出来，表现为大脑中的微小血点或大脑局部肿胀。在临床试验中，大多数 ARIA 病例不会被参与者注意到（即，他们没有表现出任何症状）并自行消退，但少数情况更为严重，并且很少有死亡与副作用相关。在这项研究中，ARIA 率比最初的临床试验高出三分之一（30% 比 19%），研究人员将其归因于扩展中使用的更高剂量。两名参与者出现了严重的咏叹调，以至于不得不停止用药，随后他们康复了。没有发生危及生命的不良事件，也没有死亡。研究人员表示，总体而言，扩展中 gantenerumab 的安全性与原始研究和 gantenerumab 其他临床试验中的安全性相似。

为了回答通过去除淀粉样蛋白可以延迟多长时间痴呆症的问题，Washu Medicine 的 Knight Family Dian-Tu 推出了 Knight Family Dian-tu 淀粉样蛋白去除疗法，初始资金来自阿尔茨海默病协会。由于gantenerumab已经停产，国际开放标签扩展的大多数参与者将在2023年接受lecanemab，这是一种美国食品和药物管理局批准的抗淀粉样蛋白药物，以减缓有阿尔茨海默病症状的人的认知能力下降。扩展试验这一阶段的数据尚未进行分析。 Washu Medicine 研究人员已提交美国国立卫生研究院 (NIH) 拨款，如果获得批准，将为完成试验提供资金。这笔赠款正在等待 NIH 审查。

虽然这项研究仅限于患有导致早发的阿尔茨海默病遗传形式的人，但贝特曼和同事预计该研究的结果将影响所有形式阿尔茨海默病的预防和治疗工作。早期和晚期阿尔茨海默病在记忆和思维问题发生前二十年就开始在大脑中缓慢出现。此外，这些早期阿尔茨海默病突变家族的所有研究结果都已在晚期阿尔茨海默病试验中得到复制。

贝特曼说：“如果晚发性阿尔茨海默氏症预防试验与点图试验有类似的结果，那么很快就会为普通人群提供阿尔茨海默氏症的预防。” “我现在非常乐观，这可能是第一个临床证据，证明什么可以成为阿尔茨海默病高危人群的预防措施。有一天，我们将推迟数百万人患阿尔茨海默病的时间。”

虽然 gantenerumab 已不再开发，但其他抗淀粉样蛋白药物正在研究作为阿尔茨海默病的预防药物。

“这些令人兴奋的初步发现有力地表明了降低淀粉样蛋白在预防阿尔茨海默病方面的潜在作用，”阿尔茨海默病协会首席科学官和医疗事务官玛丽亚·C·卡里洛博士说。 “阿尔茨海默氏症协会满怀期待地复制、扩大和拓展这项真正史无前例的突破性研究，我们已经投入了大量资金，以确保这些重要的科学问题能够得到研究。这样的发现说明了为什么对阿尔茨海默氏症和所有无法发展、扩大和扩展的疾病的研究如此重要。”

Knight Family Dian-Tu 在一级预防研究中评估礼来公司生产的研究性淀粉样蛋白肾病药物。与Dian-Tu二级预防试验一样，一级预防试验包括携带阿尔茨海默病显性突变的家庭成员，但一级预防参与者要年轻得多。该试验的受试者年龄为 18 岁，大脑中很少或没有可检测到的与阿尔茨海默氏症相关的分子变化，时间最长为预计出现痴呆症症状的 25 年，目的是确定停止导致有症状的阿尔茨海默氏症的早期分子变化是否可以防止该疾病变得更加普遍。

贝特曼 RJ、李 Y、麦克达德 Em、等人。长期 gantenerumab 治疗显性遗传性阿尔茨海默病的安全性和有效性：多中心 2/3 期、随机、双盲、安慰剂对照 Dian-TU 试验的开放标签扩展。柳叶刀神经病学。 2025 年 3 月 19 日。

本研究的 DIAN-TU-001 部分由美国国立卫生研究院国家老龄化研究所的拨款资助（拨款号 U01AG042791、U01AG042791-S1（FNIH 和加速药物合作伙伴关系）、R01AG046179、R01AG053267、R01AG053267-S1 和R01AG053267-S2);阿尔茨海默病协会；礼来公司； F.霍夫曼-拉罗什有限公司； Enthusiastic Radiopharmaceuticals（礼来公司的全资子公司）； GHR 基金会；匿名组织；瑟沃技术公司； Cogstate 和 Signant。电图还获得了电图制药联盟的资助。 gantenerumab 的开放标签扩展得到了阿尔茨海默病协会的批准和 F. Hoffman-Laroche Ltd. 的支持。

本文内容仅由作者负责，并不一定代表美国国立卫生研究院 (NIH) 的官方观点。

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