Hochdosiertes Rifampicin verbessert das Überleben bei Tuberkulose-Meningitis nicht

Hochdosiertes Rifampicin verbessert das Überleben bei Tuberkulose-Meningitis nicht

Jedes Jahr erkranken weltweit 11 Millionen Menschen an Tuberkulose, etwa 1,4 Millionen sterben daran. Meningitis tritt bei 1–2 % der Patienten auf und ist die schwerste Komplikation der Tuberkulose. Sie entsteht, wenn die Bakterien das Gehirn erreichen. Trotz Antibiotika-Behandlung stirbt etwa die Hälfte der Patienten mit Tuberkulose-Meningitis oder erleidet bleibende Schäden wie Taubheit oder Lähmungen.

In früheren Studien haben wir gesehen, dass nur sehr wenig Rifampicin – das wichtigste Antibiotikum gegen Tuberkulose – das Gehirn erreicht. Das bedeutet, dass die Bakterien dort nicht effektiv beseitigt werden. Diese Studien zeigten jedoch auch einen Zusammenhang zwischen höherer Dosierung und verringerter Sterblichkeit. Auf dieser Grundlage haben wir und viele internationale Forscher begonnen, eine höhere Rifampicin-Dosis zu untersuchen.“

Rob Aarnoutse, Krankenhausapotheker, klinischer Pharmakologe und Professor

Höher dosiertes Antibiotikum

Weltweit begannen mehrere Studien, die Wirkung höherer Rifampicin-Dosen zu untersuchen, und die erste Studie wurde inzwischen abgeschlossen. Diese von Radboudumc mitgestaltete und in Indonesien, Uganda und Südafrika durchgeführte Studie untersuchte, ob eine hohe Dosis Rifampicin das Überleben verbessern könnte.

499 Erwachsene mit tuberkulöser Meningitis erhielten die Standardbehandlung mit vier Antibiotika (Isoniazid, Rifampicin 10 mg/kg, Pyrazinamid und Ethambutol). Die Hälfte erhielt außerdem eine zusätzliche Dosis Rifampicin (bis zu 35 mg/kg), während die andere Hälfte acht Wochen lang ein Placebo erhielt. Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 37 Jahre und 60 % waren HIV-positiv. Die Forscher beurteilten das Überleben nach sechs Monaten.

Keine Wirkung

Die Studie ergab keine Hinweise auf eine positive Wirkung von hochdosiertem Rifampicin. Tatsächlich schien bei einigen Untergruppen ein erhöhtes Sterberisiko zu bestehen. Nach sechs Monaten waren 44,6 % der Hochdosisgruppe gestorben, verglichen mit 40,7 % in der Standardgruppe. „Die höhere Sterblichkeit scheint hauptsächlich in den ersten Wochen nach der Diagnose aufzutreten“, sagt der Forscher Reinout van Crevel, Internist-Infektiologe und Professor an der Radboudumc. Van Crevel beschäftigt sich seit 25 Jahren mit Tuberkulose, insbesondere in Indonesien. Er fügt hinzu: „Es war natürlich enttäuschend, dass dies nicht die Lösung ist.“ Aber das sind wichtige Ergebnisse – wir wissen jetzt, dass wir einen anderen Weg einschlagen müssen. So funktioniert Wissenschaft.“

Nachforschungen

Folgestudien in Radboudumc unter Verwendung von gelagerten Blut- und Liquorproben unter der Leitung der biomedizinischen Wissenschaftlerin und Toxikologin Lindsey te Brake zielen darauf ab, herauszufinden, warum hochdosiertes Rifampicin keine positive Wirkung hatte. Unterdessen verlagern Van Crevel und Kollegen den Fokus von den Tuberkulosebakterien auf die Entzündung in den Gehirnmembranen. „Die Analyse von Liquor und Blut zeigte, dass bei verstorbenen Patienten mehr Entzündungen auftraten als bei anderen.“ Wir vermuten, dass das Protein TNF eine Schlüsselrolle spielt. „TNF hilft bei der Beseitigung von Bakterien, kann aber auch schwere Schäden im Gehirn verursachen“, erklärt Van Crevel.

Die derzeitige Behandlung mit Antibiotika und entzündungshemmenden Medikamenten bietet keinen ausreichenden Schutz. Es besteht ein dringender Bedarf an Therapien, die diese Entzündungsreaktion besser kontrollieren können, möglicherweise unter Verwendung von TNF-Inhibitoren.

Van Crevel: „Diese Medikamente werden manchmal später bei der Behandlung von tuberkulöser Meningitis eingesetzt, wenn Kortikosteroide versagen.“ Wir haben damit sowohl hier in unserem eigenen Tuberkulosezentrum als auch in Jakarta gute Erfahrungen gemacht. Aber niemand hat zu Beginn der Behandlung TNF-Inhibitoren verwendet – als die meisten Patienten starben. Das werden wir in der nächsten klinischen Studie untersuchen.“

Quellen: