Neoantigen -Impfstoff sparks starke Immunverteidigung gegen Nierenkrebs

Eine bahnbrechende klinische Studie zeigt, wie ein personalisierter Krebs-Impfstoff das Immunsystem für den Zielen von Nierenkrebs, das Wiederauftreten und das Bieten neuer Hoffnung für Patienten mit Hochrisikokrankheiten vorhanden ist.

In einer kürzlich im Journal veröffentlichten Studie NaturForscher zeigten, dass ein neoantigen-zielgerichteter personalisierter Krebsimpfstoff (PCV) eine Antitumor-Immunität beim Nierenzellkarzinom (RCC) erzeugt.

Einzigartige T-Zell-Clonotypen-Expansion: Die Studie ergab eine schnelle, wesentliche und dauerhafte Expansion von 98 Impfstoff-induzierten T-Zellklonen, wobei diese neuen Klonotypen nach der Impfung bis zu drei Jahre lang bestehen.

Neoantigene werden aus tumorspezifischen Mutationen abgeleitet und sind wichtige Ziele der Antitumorimmunität. PCVs gegen Neoantigene könnten möglicherweise Immunantworten auf zellspezifische Krebs-Epitope induzieren. Die optimale Auswahl der neoantigenen Ziele und ihre Wirksamkeit bei verschiedenen Krebstypen bleiben jedoch Bereiche der aktiven Forschung. PCVs sind sicher und praktikabel und können langfristige, antigenspezifische Gedächtnisreaktionen bei Melanom hervorrufen, die eine hohe Tumor-Mutationsbelastung aufweist, und daher viele neoantigene Ziele. PCVs stehen jedoch erheblichen Herausforderungen in Bezug auf die Herstellung und die Induktion von Immunantworten für Tumoren mit geringer Mutationsbelastung.

RCC ist eine weit verbreitete Erkrankung mit einer niedrigen Tumor -Mutationsbelastung und definierten Mutationen von Krebsfahrern. Die immunbasierte Therapie könnte bei RCC wirksam sein. RCC -Studien im adjuvanten Umfeld haben jedoch keinen klinischen Nutzen gezeigt. Daher ist es nach wie vor eine ungedeckte klinische Notwendigkeit, die Ergebnisse nach der Operation bei RCC-Patienten mit hohem Risiko zu erweitern, was RCC zu einer idealen Krankheit zur Untersuchung der Rolle der adjuvanten PCV-Behandlung macht.

Die Studie und die Ergebnisse

Die vorliegende Studie führte eine klinische Phase-I-Studie mit PCVs auf Neoantigene in hohem Risiko, resezierten, klaren RCC aus. Neun Patienten mit mutmaßlichem RCC mit hohem Risiko wurden eingeschlossen und ein PCV entwickelt und verabreicht. Zwei Patienten hatten eine metastasierte Erkrankung und sieben bei der Registrierung hochgradige Erkrankungen. RCC -Tumoren hatten ungefähr 45 kodierende Mutationen pro Probe. Die Tumorsequenzierung wurde durchgeführt, um die immunogensten Neoantigene zu identifizieren, einschließlich Mutationen in wichtigen RCC -Treibergenen wie z. VHL, PBRM1, BAP1, KDM5C und PIK3CA.

Veränderungen des Plasmaproteins: Impfungen induzierten breite Veränderungen in zirkulierenden Plasmaproteinen, einschließlich erhöhter Spiegel von Zytokinen wie IL-12 und IL-18, die die T-Zell-Differenzierung und -zytotoxizität unterstützen.

Fünfzehn Peptide, die Neoantigene enthalten, wurden synthetisiert, einem von vier Peptidpools zugeordnet und jedem Patienten als Peptidpools verabreicht. Jeder Patient erhielt ≥ ein Peptid, das sich aus einer Frameshift -Insertion und Deletion ergibt. Sieben Patienten erhielten ein Peptid, das ein Neoantigen enthielt, das aus einer Krebsfahrermutation stammt, die sich als hoch immunogen befand. Fünf Patienten erhielten den Impfstoff mit subkutanem Ipilimumab, während andere allein PCV erhielten. Obwohl Ipilimumab gut toleriert war, wirkte sich nicht signifikant auf die Größe oder den Phänotyp der Immunantwort aus. Es beeinflusste jedoch die Antigen-Präsentationszellen an der Injektionsstelle.

Grippeähnliche Symptome und niedriggradige Injektionsseitenreaktionen waren die häufigen unerwünschten Ereignisse. Kein Patient hatte nach einem Median von 40 Monaten nach einer chirurgischen Resektion ein RCC -Rezidiv. Ein Tod trat aufgrund von Komplikationen für psychische Gesundheit auf und hatte nichts mit der Behandlung oder RCC zu tun. PCVs waren bei allen Probanden immunogen. Fünf Patienten hatten impfstoffspezifische Immunantworten auf alle Peptidpools.

Die höchste T-Zell-Reaktion ex vivo wurde bei sechs Patienten 24 Wochen nach der Bewertung beobachtet. Darüber hinaus zeigten Patienten nach In -vitro -Stimulation und Entfaltung von Reaktionen gegen Peptidpools eine Immunreaktivität gegen sieben Peptide. Wichtig ist, dass für eine der Impfstoffpeptide keine bereits bestehenden Immunantworten nachgewiesen wurden, was bestätigt, dass alle Reaktionen im Impfstoff induziert wurden. Die Spitzengröße oder die Kinetik der Immunantworten unterschieden sich nicht zwischen Ipilimumab-Empfängern und Nicht-Empfängern.

Die meisten T-Zell-Reaktionen waren polyfunktionelle (dh produzierten ≥ 2 Effektorzytokine), stammten aus einem Cluster von Differenzierung 4 (CD4) -Zellen und hatten einen Gedächtnisphänotyp. Das Peptid, das eine Mutation in enthält von Hippel -Lindau (VHL)Das häufigste RCC -Treibergen war hoch immunogen. Nach der Impfung gab es eine wesentliche, schnelle und dauerhafte Ausdehnung einzigartiger T -Zell -Klonotypen, die nach der letzten Impfstoffdosis Jahre lang bestand. Die Impfung löste auch breite, dauerhafte Veränderungen in zirkulierenden Proteinen aus und erhöhte Zytokine und Marker für die Aktivierung von T -Zellen und Zytotoxizität.

Kombinationstherapiepotential: Während Ipilimumab nur begrenzte Auswirkungen auf die systemische Immunität hatte, deuten die Auswirkungen auf lokale Antigen-präsentierende Zellen auf das Potenzial zur Optimierung von Checkpoint-Inhibitor-Kombinationen hin.

Ferner wurden auch Marker für die T -Zell -Unterdrückung, die unterdrückenden myeloischen Zustände und die Angiogenese verstärkt. Alle Patienten entwickelten Entzündungsreaktionen an Injektionsstellen. Das Team führte vor (Woche 0) und nach dem endgültigen Impfstoff -Priming (Woche 4) Biopsien benachbarter Standorte durch (Woche. Sie führten auch eine TCR-Sequenzierung (TCR) und Einzelzell-RNA-Sequenzierung von infiltrierenden Immunzellen aus Biopsieproben durch.

Dies ergab einen breiten Anstieg der infiltrierenden lymphoiden und myeloischen Zellpopulationen, ohne Unterschiede zwischen Ipilimumab-Empfängern und Nicht-Recipients. Unter infiltrierenden T -Zellen änderte sich die Gesamtdiversität der TCR nicht mit der Impfung. Es gab jedoch eine Zunahme der einzigartigen T -Zell -Klonotypen. Der Anteil des proliferierenden natürlichen Killers (NK) und zytotoxischen T -Zellen bei lymphoiden Zellen nahm mit der Impfung zu. Entscheidend ist, dass PCV-induzierte T-Zellen die Fähigkeit zeigten, autologe Tumorzellen zu erkennen und ihr Potenzial für direktes Tumor-Targeting hervorzuheben.

Schlussfolgerungen

Insgesamt hatte kein Patient ein RCC -Rezidiv nach einem Median von 40 Monaten gegenüber der chirurgischen Resektion und 34 Monaten nach der PCV -Initiierung. Die meisten Patienten erhielten ein PCV gegen Neoantigene, die aus Krebs -Treibermutationen stammen, die stark immunogen waren. Die Impfung führte zur lang anhaltenden Expansion neuer T-Zell-Klonotypen, was auf eine dauerhafte Immunantwort hinwies.

Darüber hinaus führte die Impfung zu einer schnellen und dauerhaften Expansion von T -Zell -Klonotypen, die Jahre nach der letzten Dosis bestanden. Die Studie zeigte die Machbarkeit, hoch immunogene, neoantigen-zielgerichtete PCVs für Tumoren mit geringer Mutationsbelastung zu entwickeln. Da dies jedoch eine kleine Phase-I-Studie ohne Kontrollgruppe war, sind direkte Vergleiche mit Standard-Adjuvans-Therapien wie PD-1-Blockade nicht möglich. Zukünftige randomisierte kontrollierte Studien werden erforderlich, um die klinische Wirksamkeit zu bewerten. Darüber hinaus bleiben die PCV -Herstellung und Optimierung von Kombinationstherapien, wie z. B. PCVs mit Immun -Checkpoint -Inhibitoren, die zentralen Herausforderungen für breitere klinische Anwendungen.

Quellen: