Neue Medikamentenkombination verspricht, Resistenzen bei Eierstockkrebs zu überwinden

Forscher am University of Colorado Cancer Center haben eine neuartige Therapiekombination entdeckt, die Patientinnen mit Eierstockkrebs, die auf bestehende Behandlungen nicht ansprechen, neue Hoffnung bieten könnte. Diese vollständig an der University of Colorado Anschutz durchgeführte Forschung hat sich vom Labor zu einer klinischen Phase-1-Studie auf dem Campus entwickelt.

Die heute veröffentlichten Ergebnisse in Kommunikation zur Krebsforschungskizzieren eine vielversprechende Strategie, die einen PARP-Hemmer, ein zielgerichtetes Medikament zur Behandlung bestimmter Arten von Eierstockkrebs, mit einer neuartigen Therapie, SM08502, kombiniert, um Krebs aus zwei Richtungen zu bekämpfen. Dieser innovative Ansatz steigert die Wirksamkeit der Behandlung, auch bei Patienten, die nicht mehr auf die PARP-Inhibitor-Therapie ansprechen.

Diese Errungenschaft ist ein Beispiel für echte Innovationen vom Labortisch bis zum Krankenbett, die vollständig an der CU Anschutz durchgeführt wurden. Nach unserem besten Wissen ist dies die erste klinische Studie, in der diese Arzneimittelklassen erfolgreich kombiniert wurden. Obwohl das Konzept bereits diskutiert wurde, hat es bisher noch niemand in die Klinik umgesetzt. Das macht diesen Ansatz wirklich neu.“

Bradley Corr, MD, Erstautor der Zeitung, außerordentlicher Professor und Direktor der klinischen Forschung in der gynäkologischen Onkologie an der CU Anschutz

Eierstockkrebs, insbesondere hochgradiger seröser Eierstockkrebs, ist bekanntermaßen schwer zu behandeln. PARP-Inhibitoren, die seit mehr als einem Jahrzehnt zur Behandlung von Eierstockkrebs eingesetzt werden, haben die Versorgung von Patienten mit einer BRCA-Genmutation oder einem homologen Rekombinationsmangel (HRD) verändert und die Überlebensraten deutlich erhöht. Allerdings entwickeln viele Patientinnen mit Eierstockkrebs schließlich eine Resistenz gegen PARP-Inhibitoren, so dass nur noch wenige Behandlungsalternativen übrig bleiben.

Die Experten des CU Cancer Center entdeckten, dass Krebszellen, wenn sie gegen PARP-Inhibitoren resistent werden, ein „Backup-Überlebenssystem“ namens WNT-Signalisierung einschalten. Dies trägt dazu bei, dass der Krebs bei bestimmten Patienten weiter wächst, selbst wenn PARP-Medikamente ihn stoppen sollten.

Aufgrund dieses Ergebnisses beschlossen sie, eine neue Therapie namens SM08502 (Cirtuvivint) zu testen. Sie fanden heraus, dass dieses Medikament die WNT-Signalübertragung nicht direkt blockiert (was schlimme Nebenwirkungen haben kann), sondern die Art und Weise verändert, wie bestimmte Krebsgene verarbeitet (gespleißt) werden, wodurch die WNT-Signalübertragung indirekt unterbrochen wird. Dabei kamen beeindruckende Erkenntnisse heraus:

• SM08502 allein verlangsamte in Labortests das Tumorwachstum und zeigte, dass das Medikament eine krebshemmende Wirkung hat.
• In Kombination mit einem PARP-Hemmer (wie Olaparib) tötete es mehr Krebszellen ab, verursachte mehr DNA-Schäden (was das Überleben von Krebs erschwert) und reduzierte die Immunsuppression (was bedeutet, dass das körpereigene Immunsystem Krebs effektiver bekämpfen kann).
• Dies ist die erste Kombinationstherapie, die auf zwei verschiedene Krebsüberlebensmechanismen abzielt: PARP- und WNT-Signalisierung. Dies bedeutet, dass der Krebs weniger Überlebensmöglichkeiten hat, was die Behandlung effektiver macht.

„Ich habe meine Karriere damit begonnen, zu verstehen, warum Eierstockkrebs therapieresistent wird. PARP-Inhibitoren waren ein Eckpfeiler meiner Forschung, aber Resistenz bleibt eine große Herausforderung. Schon früh haben wir therapieresistente Zelllinien charakterisiert, und diese Forschung stellt den nächsten Schritt dar – die Entwicklung von Strategien, um Patienten zu helfen, die möglicherweise keine anderen Optionen haben“, sagte der leitende Autor Benjamin Bitler, PhD, außerordentlicher Professor und D. Thomas und Kay L. Dunton Stiftungslehrstuhl für Eierstockkrebsforschung an der CU Anschutz.

Bitler dankt dem kollaborativen Ökosystem von CU Anschutz – und der Partnerschaft mit Klinikern wie Corr – für die Verwirklichung dieses Meilensteins.

Die Autoren erwähnen, dass dieser Ansatz das Potenzial hat, über Eierstockkrebs hinaus auch andere Tumoren mit ähnlichen Resistenzmechanismen zu erreichen. Beide Medikamente sind oral einzunehmen, was die Behandlung leichter zugänglich macht, und die Kombination kann sogar dazu beitragen, die Risiken zu verringern, die mit der langfristigen Einnahme von PARP-Inhibitoren verbunden sind.

Um die Teilnahme an dieser klinischen Studie zu erfahren, besuchen Sie www.clinicaltrials.gov/study/NCT06856499.
Informationen zu Eierstockkrebsstudien am CU Cancer Center finden Sie auf der Website des Zentrums für klinische Studien.

Quellen: