Neues orales Medikament senkt in Phase-1-Studie sicher Triglyceride und andere Blutfette

In einer klinischen Phase-1-Studie berichten Forscher unter der Leitung der EPFL und ihrer Partner, dass ein neues, auf Leber und Darm wirkendes orales Medikament Triglyceride und andere Blutfette sicher senken kann.

Wenn wir essen, wandelt unser Körper zusätzliche Kalorien, insbesondere aus Kohlenhydraten, Zucker, Fetten und Alkohol, in Moleküle um, die „Triglyceride“ genannt werden. Triglyceride sind eine Form von Fett oder „Lipid“, das der Körper als Energieträger für die Energie zwischen den Mahlzeiten in seinen Fettzellen speichert.

Aber wie wir alle wissen, kann ein Überschuss an Fett im Körper gefährlich sein und eine Erkrankung verursachen, die als „Hypertriglyceridämie“ („überschüssige Triglyceride im Blut“) bekannt ist und das Risiko für Herzerkrankungen, Schlaganfall und Pankreatitis deutlich erhöht. Aus diesem Grund wird uns allgemein empfohlen, einen gesunden Lebensstil in Bezug auf Ernährung und Bewegung zu wählen, während in besonders schlimmen Fällen Medikamente erforderlich sind.

Einen Rezeptor anrufen

Die Kontrolle der Blutfette hängt von einem sorgfältigen Gleichgewicht ab. Leber und Darm geben Fettpartikel in den Blutkreislauf ab, während Enzyme daran arbeiten, sie abzubauen und auszuscheiden. Wenn die Fettproduktion die Clearance übersteigt, bauen sich Triglyceride auf, was die Voraussetzungen für Stoffwechselerkrankungen wie Dyslipidämie, akute Pankreatitis und metabolische dysfunktionsassoziierte steatotische Lebererkrankung (MASLD) schafft.

Einer der Hauptschalter in diesem System ist ein Protein namens Liver X Receptor (LXR), das mehrere Gene steuert, die an der Herstellung und Verarbeitung von Fetten beteiligt sind.

Wenn LXR aktiv ist, steigen Triglyceride und Cholesterin tendenziell an. Eine medikamentöse Senkung des Cholesterinspiegels erscheint vielversprechend, aber da LXR auch an anderen Stellen im Körper an schützenden Cholesterinwegen beteiligt ist, könnte eine Blockade überall mehr schaden als nützen. Dieses Dilemma hielt das Feld jahrelang zurück.

Ein Medikament, das speziell auf Leber-LXR abzielt

Jetzt haben Wissenschaftler unter der Leitung von Johan Auwerx von der EPFL und Mani Subramanian von OrsoBio dieses Problem mit einer oral verabreichten Verbindung angegangen, die die Aktivität von LXR speziell in Leber und Darm unterdrücken kann, um die Triglyceride zu senken, ohne die schützenden Cholesterinwege des Körpers zu stören.

Die Verbindung TLC-2716 ist ein sogenannter „inverser Agonist“ für den LXR. Im Gegensatz zu einem „Blocker“ („Antagonist“), der lediglich die Aktivierung eines Rezeptors verhindert, bewirkt ein „inverser Agonist“, dass das Rezeptorsignal den gegenteiligen Effekt hat, den es normalerweise bewirken würde.

Die Studie, die in veröffentlicht wurde Naturmedizinist das erste dieser Art, das am Menschen getestet wurde.

Durchsuchen genetischer Datensätze, um die richtige Rezeptorvariante zu finden

Die Wissenschaftler begannen mit der Analyse großer humangenetischer Datensätze, um festzustellen, welche LXR-Variante mit Biomarkern für erhöhte Triglyceride im Blut zusammenhängt. Die Daten deuteten auf genetische Varianten innerhalb von LXRα hin, das in der Leber stark exprimiert wird.

Dies wurde durch die „Mendelsche Randomisierung“ weiter bestätigt, eine leistungsstarke Methode, die kausale Zusammenhänge zwischen Genexpression und Ergebnissen bestimmt. In diesem Fall wurde ein kausaler Zusammenhang zwischen LXRα und Stoffwechselstörungen bestätigt: Eine höhere LXRα-Expression kann die Triglyceride in die Höhe treiben.

Die Ergebnisse halfen dabei, TLC-2716 als wirksame Verbindung zum Testen gegen LXRα auszuwählen.

Testen der Verbindung

Die Studie wurde dann von Computern ins Labor verlagert. In Nagetiermodellen für Stoffwechselerkrankungen senkten TLC-2716 und eine verwandte Verbindung die Triglyceride und das Cholesterin im Blut und verringerten die Fettansammlung in der Leber. Unterdessen zeigten Experimente mit menschlichen Leberorganoiden (im Labor gezüchtete Miniaturmodelle von erkranktem Lebergewebe) den gleichen Trend, mit weniger Lipidbildung und geringerer Entzündung und Fibrose.

Als nächstes ging es um die Sicherheit. Toxikologische Studien an Mäusen und nichtmenschlichen Primaten zeigten in Kombination mit pharmakokinetischen Analysen, dass TLC-2716 größtenteils in der Leber und im Darm verbleibt. Dies ist von entscheidender Bedeutung, da dadurch die Exposition gegenüber anderen Geweben begrenzt wird, bei denen die Hemmung von LXR riskant sein könnte, und so das Hauptproblem bei der Entwicklung von Arzneimitteln zur Behandlung von Stoffwechselerkrankungen im Zusammenhang mit hohen Triglyceridwerten im Körper angegangen wird.

Die klinische Studie

Die Laborergebnisse bereiten den Weg für eine randomisierte, placebokontrollierte Phase-1-Studie an gesunden Erwachsenen. Die Teilnehmer erhielten 14 Tage lang TLC-2716 als Einzeldosis pro Tag. Der Schwerpunkt der Studie lag zunächst auf Sicherheit und Verträglichkeit. Die Autoren berichten, dass das Medikament diese primären Endpunkte erreichte.

Aber selbst dieser kurze Versuch hatte deutliche Auswirkungen: Teilnehmer, die höhere Dosen TLC-2716 erhielten, zeigten einen deutlichen Rückgang der Triglyceride und des Restcholesterins. Bei den höchsten Dosen von TLC-2716 (12 mg) sanken die Triglyceride um bis zu 38,5 %, während das Restcholesterin postprandial („nach dem Essen“) um bis zu 61 % sank. Dies geschah, obwohl die Teilnehmer mit relativ normalen Lipidwerten begannen und keine anderen lipidsenkenden Medikamente einnahmen.

Die Behandlung beschleunigte auch die Triglycerid-Clearance, indem sie die Aktivität von zwei Proteinen reduzierte, die sie normalerweise verlangsamen: ApoC3 und ANGPTL3. Gleichzeitig konnte in der Studie keine Verringerung der Blutzellexpression von ABCA1 und ABCG1 festgestellt werden, den Genen, die hier als Marker für den umgekehrten Cholesterintransport verwendet werden.

Die Ergebnisse der Studie zeigen, dass die selektive Reduzierung der LXR-Aktivität in Leber und Darm durch TLC-2716 eine neue Möglichkeit bieten könnte, die andere Ansätze ergänzt, um hohe Triglyceride und damit verbundene Stoffwechselstörungen zu bekämpfen. Die Phase-1-Daten unterstützen weitere klinische Tests in Phase-2-Studien, auch bei Menschen mit Hypertriglyceridämie und MASLD. Größere Versuche werden erforderlich sein, aber vorerst gibt es für das Konzept seinen ersten menschlichen Beweis des Prinzips.

Quellen: