Semaglutid schützt das Herz über Gewichtsverlust hinaus, wie die SELECT-Studie zeigt

Semaglutid schützt das Herz über Gewichtsverlust hinaus, wie die SELECT-Studie zeigt

Neue Erkenntnisse aus der bahnbrechenden SELECT-Studie zeigen, dass die kardiovaskulären Vorteile von Semaglutid nur teilweise durch eine Verringerung des Taillenumfangs erklärt werden, was auf umfassendere Schutzwirkungen über den Fettabbau hinaus schließen lässt.

In einer aktuellen Studie veröffentlicht in Die LanzetteIn der SELECT-Studie (SELECT) untersuchten die Forscher die Zusammenhänge zwischen Baseline-Adipositasmessungen, behandlungsbedingten Adipositasveränderungen und dem Risiko schwerwiegender unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse (MACE).

Glucagon-Like Peptid 1 Receptor Agonists“>GLP-1RAs wurden ursprünglich zur Blutzuckerkontrolle bei Typ-2-Diabetes entwickelt und einige haben sich bei der Reduzierung des kardiovaskulären Risikos und des Gewichts bei Menschen ohne Diabetes als wirksam erwiesen. Fettleibigkeit ist ein Risikofaktor für kardiovaskuläre Mortalität und Morbidität, der über metabolische, entzündliche und hämodynamische Wege wirkt.

Das Gewicht allein reicht nicht aus, um Unterschiede zwischen subkutanem und viszeralem Fett zu erfassen oder zwischen Mager- und Fettmasse zu unterscheiden. Viszerale Adipositas ist ursächlich mit unerwünschten kardiovaskulären Folgen verbunden. Der Zusammenhang zwischen Adipositas zu Studienbeginn, behandlungsbedingten Veränderungen der Adipositas und nachfolgendem MACE ist in GLP-1RA-Studien unklar.

Über die Studie

In der vorliegenden Studie untersuchten die Forscher Zusammenhänge zwischen Baseline-Adipositasmessungen, behandlungsbedingten Adipositasveränderungen und dem MACE-Risiko in der SELECT-Studie. SELECT war eine randomisierte, placebokontrollierte Phase-3-Studie, in der untersucht wurde, ob Semaglutid als Ergänzung zur Standardbehandlung dem Placebo bei der Verringerung des MACE-Risikos bei 17.604 nicht-diabetischen Patienten mit Fettleibigkeit oder Übergewicht und Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) überlegen war.

Geeignete Patienten waren ≥ 45 Jahre alt, mit einem Body-Mass-Index (BMI) ≥ 27 kg/m² und bekannter Herz-Kreislauf-Erkrankung (vorangegangener Schlaganfall, symptomatische periphere Arterienerkrankung oder Myokardinfarkt). Die Teilnehmer wurden randomisiert und erhielten einmal wöchentlich steigende Dosen von Semaglutid oder Placebo. Die Teilnehmer wurden randomisiert und erhielten eine 16-wöchige Semaglutid-Dosissteigerung oder eine Placebo-Injektion. Die Semaglutid-Dosen betrugen 0,24 mg, 0,5 mg, 1 mg und 1,7 mg, wobei die Zieldosis (2,4 mg) in Woche 17 begann.

Der primäre Endpunkt war MACE, definiert als eine Kombination aus nicht tödlichem Myokardinfarkt, nicht tödlichem Schlaganfall oder kardiovaskulärem Tod. Veränderungen des Taillenumfangs (WC) und des Körpergewichts wurden gegenüber dem Ausgangswert geschätzt und die Behandlungsarme verglichen. Das MACE-Risiko wurde auf der Grundlage der Baseline-Adipositasmessungen und der Veränderungen der Adipositas nach der Randomisierung zusammengefasst.

Bei der Analyse der Veränderungen nach der Randomisierung wurde ein richtungsweisender Ansatz verwendet, der in Woche 20 begann und Ereignisse vor diesem Zeitpunkt ausschloss. Die Analyse erfolgte eher beobachtend als kausal. Der Zusammenhang zwischen Veränderungen der Adipositas während der ersten 20 Wochen und dem anschließenden MACE-Risiko wurde bewertet. Darüber hinaus wurde das MACE-Risiko basierend auf Veränderungen der Adipositas während der Studie bis zum Tod oder Woche 104 analysiert. Ein Cox-Proportional-Hazards-Modell bewertete das Ausmaß, in dem Adipositasveränderungen Marker oder Mediatoren für die Wirkung von Semaglutid auf die MACE-Reduktion sein könnten.

Erkenntnisse

Ein höherer BMI war mit weiblichem Geschlecht, jüngerem Alter und nicht-asiatischer Nationalität verbunden. Prädiabetes-Prävalenz, Blutdruck und Entzündungslast zeigten einen Anstieg von der niedrigsten zur höchsten BMI-Kategorie. Die mittlere Expositionsdauer betrug 33,3 bzw. 35,1 Monate für Semaglutid und Placebo, und die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug 39,8 Monate. Semaglutid reduzierte die MACE-Inzidenz, ohne dass es zu einer Heterogenität bei den Baseline-Messungen des Körperhabitus kam.

Innerhalb jeder Gruppe war das MACE-Risiko bei denjenigen mit geringeren Ausgangswerten für die Adipositas geringer. Im Semaglutid-Arm sank das Risiko um etwa 4 % pro 5 kg geringerem Ausgangsgewicht (HR 0,96), während dieser Trend im Placebo-Arm nicht signifikant war; Beim Taillenumfang zeigten beide Arme ein etwa 4 % geringeres Risiko pro 5 cm kleinerem Ausgangs-WC. In der 20. Woche waren die MACE-Werte des ersten Ereignisses bereits zwischen den Armen unterschiedlich (HR 0,58), was auf einen frühen Behandlungseffekt hindeutet.

In Woche 20 betrugen die mittleren Veränderungen des Körpergewichts und des WC-Werts –6,4 % bzw. –5,0 cm für die Semaglutid-Gruppe und –0,8 % bzw. –1,1 cm für die Placebo-Gruppe. Adipositasveränderungen in Woche 20 im Semaglutid-Arm waren für 68 % der WC-Reduktion und 71 % des in Woche 104 beobachteten Gewichtsverlusts verantwortlich. Darüber hinaus traten 11 % der gesamten MACE innerhalb der ersten 20 Wochen auf. Im Semaglutid-Arm gab es keinen linearen oder nichtlinearen Trend beim nachfolgenden MACE-Risiko in Abhängigkeit vom Ausmaß des Gewichtsverlusts in Woche 20; Es wurde jedoch ein linearer Zusammenhang zwischen einer stärkeren WC-Reduktion und einem geringeren nachfolgenden MACE-Risiko beobachtet (HR 0,91, 95 %-KI 0,84–0,98, p = 0,02). In der Placebogruppe wurden nichtlineare Effekte beobachtet, die auf eine höhere MACE-Inzidenz bei Teilnehmern mit mindestens 5 % Gewichtsverlust zurückzuführen sind, was mit einem möglichen unbeabsichtigten oder krankheitsbedingten Gewichtsverlust vereinbar ist.

Unter denjenigen, die in Woche 20 Gewicht verloren, hatte die Semaglutid-Gruppe eine geringere MACE-Inzidenz als die Placebo-Gruppe. In Woche 104 hatten Placebo-Empfänger mit dem größten Gewichtsverlust die höchste MACE-Inzidenz, während Semaglutid-Empfänger mit dem größten Gewichtsverlust die niedrigste Inzidenz hatten. Die Semaglutid-Gruppe zeigte einen linearen Trend zu einem verringerten MACE-Risiko während der Studie mit zunehmendem Gewichtsverlust.

Darüber hinaus zeigte die Semaglutid-Gruppe einen linearen Trend zu einem niedrigeren MACE mit Veränderungen im WC in Woche 20. Insbesondere gab es keine Hinweise darauf, dass zeitlich variierender Gewichtsverlust die Wirkung von Semaglutid auf MACE vermittelte. Die Berücksichtigung einer frühen WC-Änderung verringerte die Behandlungs-HR von 0,80 auf 0,86, was eher auf eine teilweise als auf eine vollständige Mediation hinweist. Schätzungsweise 33 % des Effekts waren auf eine frühe WC-Reduzierung zurückzuführen. Unter den Placebo-Empfängern hatten diejenigen mit einem Gewichtsverlust von mindestens 5 % eine höhere Gesamtmortalität als Placebo-Empfänger mit geringeren Verlusten oder Gewichtszunahmen.

Schlussfolgerungen

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Semaglutid dem Placebo bei der Reduzierung von MACE bei allen Baseline-WC- oder Gewichtsniveaus von Beginn der Studie an überlegen war. Die frühe Reduzierung des Körpergewichts während der Studie hatte jedoch keinen Zusammenhang mit kardiovaskulären Vorteilen nach 20 Wochen. Darüber hinaus war WC linear mit Semaglutideffekten verbunden. Mediationsanalysen zeigten, dass die WC-Reduktion 33 % des Effekts ausmachte. Analysen nach der Randomisierung waren explorativer Natur und konnten die Kausalität nicht bestätigen. Die Autoren stellten außerdem fest, dass die überwiegend weiße, männliche Bevölkerung die Generalisierbarkeit einschränken könnte. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die kardioprotektiven Wirkungen von Semaglutid über die Reduzierung der Adipositas hinausgehen. Finanzierung: Novo Nordisk; ClinicalTrials.gov NCT03574597.

Quellen: