Studienergebnisse zeigen, dass eine neuartige Kombinationstherapie bei schwer behandelbarem Endometriumkrebs vielversprechend ist

In einer kleinen, von Forschern initiierten Phase-2-Studie von Forschern des Dana-Farber Cancer Institute zeigte eine neuartige Kombination aus einem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat und einem Immun-Checkpoint-Inhibitor eine bemerkenswerte Aktivität bei vorbehandelten Patienten mit einer schwer zu behandelnden Form des Endometriums Krebs. In dieser Studie wurden die Tumoren bei sechs von 16 mit der Kombination behandelten Patienten reduziert, darunter ein Fall, bei dem der Krebs verschwand.

In der Studie wurden Mirvetuximab, Soravtansin und Pembrolizumab bei Patienten mit Folatrezeptor-α (FRα)-positivem, rezidivierendem, mikrosatellitenstabilem (MSS) / Mismatch-Repair-profizientem (pMMR) serösem Endometriumkarzinom getestet. Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt und die Ergebnisse unterstützen die weitere Untersuchung der Kombination.

Das ist eine wirklich ermutigende Rücklaufquote. Diese Studie unterstreicht die potenziellen Vorteile der Kombination von Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten mit Immuntherapien für diese Patientengruppe.“

Rebecca Porter, MD, PhD, Hauptermittler, Medizinischer Onkologe im Gynäkologischen Onkologieprogramm des Susan F. Smith Center for Women’s Cancers von Dana-Farber

Porter präsentiert die Ergebnisse dieser Studie auf der Jahrestagung der American Association for Cancer Research (AACR) am Sonntag, dem 7. April, in San Diego, Kalifornien.

Seröse Gebärmutterkrebserkrankungen machen etwa 5 % der Fälle von Gebärmutterkrebs aus, sind aber für etwa 40 % der krankheitsbedingten Todesfälle verantwortlich. Es handelt sich um einen aggressiven Subtyp mit schlechten Ergebnissen.

Etwa 30 % der Patienten mit serösem Endometriumkarzinom haben Tumoren, die FRα exprimieren, das Ziel von Mirvetuximab-Soravtansin, einem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC). ADCs wirken, indem sie ein wirksames Krebsmedikament mit einem Antikörper kombinieren, der das Medikament zu Zellen lenkt, die einen bestimmten Marker wie FRα exprimieren. In früheren Arbeiten wurde gezeigt, dass seröse Endometriumkarzinome wahrscheinlich die höchste FRα-Expression aufweisen, was den Grund dafür lieferte, sich in der aktuellen Studie auf diese Population zu konzentrieren.

In dieser Studie entschieden sich Porter und Kollegen für die Kombination des ADC mit Pembrolizumab, einem Immun-Checkpoint-Inhibitor (ICI), basierend auf präklinischen Beweisen, die darauf hindeuten, dass die beiden synergistisch wirken könnten. ICIs lösen die Bremsen des Immunsystems, sodass Anti-Tumor-T-Zellen den Krebs angreifen können. Sie neigen nicht dazu, allein bei serösem Endometriumkarzinom MSS/pMMR aktiv zu sein. Präklinische Erkenntnisse deuten jedoch darauf hin, dass das ADC Immunzellen in der Mikroumgebung des Tumors auf eine Weise verändern kann, die die T-Zellen-Infiltration in den Tumor erhöhen und die Wirkung des ICI verstärken könnte.

„Wir hatten starke Gründe für die Kombination und hofften, dass sie besser sein würde als jedes einzelne Medikament“, sagte Porter.

Porter und Kollegen konzipierten die zweistufige Studie als einarmige Studie, in der alle Patienten die gleiche Behandlung erhalten. In der ersten Phase wurden 16 Patienten mit rezidivierendem oder persistierendem FRα-positivem, serösem MSS/pMMR-Endometriumkarzinom rekrutiert, die zuvor mit einer bis vier Therapielinien behandelt wurden. In der zweiten Phase würden weitere Patienten aufgenommen, wenn es in der ersten Phase mindestens zwei objektive Reaktionen oder zwei Fälle von sechsmonatigem, progressionsfreiem Überleben gab.

Bei den ersten 16 behandelten Patienten erreichten 37,5 % der Patienten ein objektives Ansprechen. Ein Patient erreichte eine vollständige Remission, weitere fünf Patienten zeigten eine teilweise Remission. Fünf weitere Patienten hatten eine stabile Erkrankung. Daher erreichte die Studie ihren primären Endpunkt für beide Phasen mit mehr als vier objektiven Reaktionen. Darüber hinaus waren zwei Patienten mehr als sechs Monate lang progressionsfrei, einer von ihnen fast 12 Monate und der andere mehr als 18 Monate.

„Fast zwei Drittel dieser Patienten erhielten drei oder vier Therapielinien, daher sind diese Ergebnisse bemerkenswert“, sagte Porter. „Einige dieser Reaktionen würden wir als außergewöhnlich bezeichnen.“

Porter hat auch beobachtet, dass es bei manchen Patienten schneller zu Fortschritten kommt als bei anderen. Sie und ihr Team werden zusätzliche Analysen durchführen, um festzustellen, ob es molekulare Veränderungen in den Tumoren oder Merkmalen der Mikroumgebung gibt, die entweder eine Reaktion oder eine Resistenz gegen die Kombination vorhersagen können.

„Unsere nächsten Schritte bestehen darin, tiefer in die potenziellen Auslöser der unterschiedlichen Reaktionen einzutauchen, die wir sehen“, sagte Porter. „Unser Ziel ist es, die Reaktionsdauer derjenigen zu verbessern, die auf die Kombination ansprechen.“

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