Enzym metaboliczny PHGDH odegrał zaskakującą rolę w odporności na raka piersi

Enzym metaboliczny PHGDH odegrał zaskakującą rolę w odporności na raka piersi

Makrofagi to komórki odpornościowe o rozdwojonej osobowości: niektóre zwalczają nowotwory, inne pomagają im rosnąć. W raku piersi większość makrofagów należy do tego drugiego obozu – podobnych do M2, co prowadzi do progresji nowotworu i osłabienia odpowiedzi immunologicznych. Na tę zmianę wpływa mikrośrodowisko guza, w którym ograniczone składniki odżywcze i tlen zmuszają komórki odpornościowe do hamowania metabolicznego. Jednym ze szlaków objętych analizą jest biosynteza seryny, która jest regulowana przez enzym PHGDH. Chociaż jego rola w metabolizmie jest dobrze udokumentowana, zachowanie makrofagów PHGDH pozostaje niejasne. Ze względu na te wyzwania ważne jest zbadanie, w jaki sposób sygnały metaboliczne kształtują tożsamość i funkcję komórek odpornościowych w nowotworach.

Wspólny zespół z Uniwersytetu Sun Yat-Sen i Szpitala Onkologicznego Zhejiang opublikował nowe badanie (doi: 10.20892/j.issn.2095-3941.2024.0398) w:Biologia i medycyna rakai pokazuje, że enzym metaboliczny PHGDH odgrywa zaskakującą rolę w odporności na raka piersi. Zamiast ograniczać się do szlaków metabolicznych, PHGDH przemieszcza się do jądra makrofagów, gdzie hamuje klucz do metabolizmu glutaminy. W ten sposób kieruje komórki odpornościowe ze stanu immunosupresyjnego w stronę zachowań zwalczających nowotwór. Wyniki ujawniają nieznaną wcześniej funkcję PHGDH i sugerują nowe strategie przebudowy mikrośrodowiska guza.

Naukowcy rozpoczęli od profilowania zachowania i metabolizmu komórek odpornościowych w tkankach i układach modelowych raka piersi. Odkryli, że ekspresja PHGDH jest zmniejszona w makrofagach towarzyszących nowotworowi i że komórki te mają zmniejszoną aktywność w biosyntezie seryny i glikolizie – dwóch szlakach niezbędnych do aktywacji układu odpornościowego. Warto zauważyć, że PHGDH uległ translokacji do jądra podczas polaryzacji makrofagów. Tam jest powiązany z organizatoramiGlud1IGLS2Blokowanie ich transkrypcji poprzez współpracę ze STAT3, dobrze znanym czynnikiem transkrypcyjnym. To zahamowanie metabolizmu glutaminy, ważnego źródła paliwa dla immunosupresyjnych makrofagów typu m2.

Aby przetestować tę funkcję, zespół manipulował poziomami PHGDH zarówno w makrofagach ludzkich, jak i mysich. Hamuje amplifikowane przez PHGDH markery zachowań podobnych do M2 i cząsteczki punktów kontrolnych układu odpornościowego, takie jak PD-L1, przy jednoczesnym przywracaniu komórek końcowych PHGDH do stanów przeciwnowotworowych podobnych do M1. Modele na myszach wykazały, że makrofagi zaprojektowane tak, aby nadekspresjonować PHGDH, spowalniały wzrost guza i ograniczały proliferację komórek. Dalsze eksperymenty wykazały, że suplementacja glutaminą lub hamowanie STAT3 może przeciwdziałać utracie PhgdH i wzmacniać pętlę regulacyjną pomiędzy metabolizmem, transkrypcją i polaryzacją immunologiczną.

To badanie podważa naszą wiedzę na temat PHGDH. Od dawna wiemy, że PHGDH jest enzymem metabolicznym, ale odkrycie jego funkcji w jądrze komórkowym i bezpośredniej regulacji zachowań immunologicznych było nieoczekiwane. Działa jak przełącznik molekularny – tłumiąc ważne geny, przekierowuje makrofagi z wspierania nowotworów do walki z nimi. Jest to zmiana paradygmatu w sposobie myślenia o metabolizmie i odporności. „

Dr Zhenkun NA, starszy autor badania

Odkrycie, że jądrowy PHGDH przeprogramowuje makrofagi, oferuje nową, fascynującą strategię terapeutyczną. Celując w PHGDH lub jego dalszych partnerów, można przebudować krajobraz immunologiczny nowotworów, aby zamienić tak zwane „złe” makrofagi w sojuszników w leczeniu raka. Wyniki te mogą poprawić skuteczność immunoterapii, szczególnie w przypadku nowotworów opornych na blokadę punktów kontrolnych. Co więcej, poziomy PHGDH mogą służyć jako biomarkery do stratyfikacji pacjentów lub monitorowania odpowiedzi na leczenie. Ponieważ badania nad nowotworami w coraz większym stopniu pokrywają się z immunometabolizmem, PHGDH wyróżnia się jako kluczowy gracz nowej generacji onkologii precyzyjnej.

Źródła: