Enzima metabolică PHGDH a jucat un rol surprinzător în imunitatea cancerului de sân

Enzima metabolică PHGDH a jucat un rol surprinzător în imunitatea cancerului de sân

Macrofagele sunt celule imunitare cu o personalitate divizată: unele luptă împotriva tumorilor, în timp ce altele le ajută să se dezvolte. În cancerul de sân, majoritatea macrofagelor se încadrează în această din urmă tabără - asemănătoare M2, ceea ce duce la progresia tumorii și la atenuarea răspunsurilor imune. Această schimbare este influențată de micromediul tumoral, unde nutrienții limitati și oxigenul forțează celulele imune la o forță metabolică. O cale care este analizată este biosinteza serinei, care este reglată de enzima PHGDH. Deși rolul său în metabolism este bine documentat, comportamentul macrofagului PHGDH a rămas neclar. Din cauza acestor provocări, este important să se investigheze modul în care semnalele metabolice modelează identitatea și funcția celulelor imune din tumori.

O echipă de colaborare de la Universitatea Sun Yat-Sen și Spitalul de Cancer din Zhejiang a publicat un nou studiu (doi: 10.20892/j.issn.2095-3941.2024.0398) înBiologie și medicină a canceruluiși arată că enzima metabolică PHGDH joacă un rol surprinzător în imunitatea cancerului de sân. În loc să fie limitat la căile metabolice, PHGDH se translocă în nucleul macrofagelor, unde suprimă cheia metabolismului glutaminei. În acest fel, îndepărtează celulele imune dintr-o stare imunosupresoare către un comportament de luptă împotriva tumorilor. Rezultatele dezvăluie o funcție necunoscută anterior a PHGDH și sugerează noi strategii pentru remodelarea micromediului tumoral.

Cercetătorii au început prin a profila comportamentul celulelor imune și metabolismul în țesutul cancerului de sân și sistemele model. Ei au descoperit că expresia PHGDH este redusă în macrofagele asociate cu tumori și că aceste celule au activitate redusă în biosinteza serinei și glicoliză - două căi esențiale pentru activarea imună. În special, PHGDH a fost translocat în nucleu în timpul polarizării macrofagelor. Acolo este legat de organizatorii deGlud1ŞiGLS2Blocarea transcripției lor prin parteneriat cu STAT3, un factor de transcripție binecunoscut. Această suprimare a metabolismului glutaminei, o sursă importantă de combustibil pentru macrofagele imunosupresoare de tip m2.

Pentru a testa funcția, echipa a manipulat nivelurile de PHGDH atât în ​​macrofagele umane, cât și în cele ale șoarecilor. Au inhibat markerii amplificați de PHGDH ai comportamentului asemănător M2 și a moleculelor punct de control imun, cum ar fi PD-L1, restabilind în același timp celulele vârfului PHGDH către stări antitumorale asemănătoare M1. Modelele de șoarece au arătat că macrofagele concepute pentru a supraexprima PHGDH au încetinit creșterea tumorii și au redus proliferarea celulară. Experimente ulterioare au arătat că suplimentarea cu glutamină sau inhibarea STAT3 ar putea contracara pierderea PhgdH și ar putea consolida bucla de reglare dintre metabolism, transcripție și polarizarea imună.

Acest studiu ne provoacă înțelegerea PHGDH. Cunoaștem de mult PHGDH ca o enzimă metabolică, dar descoperirea că funcționează în nucleu și reglează direct comportamentul imunitar a fost neașteptat. Acționează ca un comutator molecular - prin suprimarea genelor importante, redirecționează macrofagele de la susținerea tumorilor la combaterea lor. Aceasta este o schimbare de paradigmă în modul în care gândim metabolismul și imunitatea. „

Dr. Zhenkun NA, autor principal al studiului

Descoperirea că PHGDH nuclear reprogramează macrofagele oferă o nouă strategie terapeutică convingătoare. Prin țintirea PHGDH sau a partenerilor săi din aval, peisajul imunitar al tumorilor poate fi reconectat - pentru a transforma așa-numitele macrofage „rele” în aliați în tratamentul cancerului. Aceste rezultate ar putea îmbunătăți eficacitatea imunoterapiilor, în special în cancerele rezistente la blocarea punctelor de control. În plus, nivelurile de PHGDH ar putea servi ca biomarkeri pentru stratificarea pacienților sau pentru monitorizarea răspunsurilor la tratament. Pe măsură ce cercetarea cancerului se suprapune din ce în ce mai mult cu imunometabolismul, PHGDH se evidențiază ca un jucător cheie în următoarea generație de oncologie de precizie.

Surse: