Η πρόοδος στη γονιδιακή θεραπεία της αιμορροφιλίας παρέχει ελπίδα στους παιδιατρικούς ασθενείς

Η πρόοδος στη γονιδιακή θεραπεία της αιμορροφιλίας παρέχει ελπίδα στους παιδιατρικούς ασθενείς

Τα τελευταία τρία χρόνια, η γονιδιακή θεραπεία έχει αλλάξει ριζικά τις επιλογές για τη θεραπεία της αιμορροφιλίας για ασθενείς ηλικίας 18 ετών και άνω. Ωστόσο, ένα κρίσιμο ερώτημα παραμένει: Πόσο γρήγορα θα φτάσει αυτή η πρόοδος στα παιδιά;

Στην ετήσια συνάντηση της Αμερικανικής Εταιρείας Αιματολογίας (ASH) 2025, ο διεθνής ειδικός στην αιμορροφιλία Guy Young, MD, διευθυντής του Κέντρου Αιμόστασης και Θρόμβωσης στο Ινστιτούτο Καρκίνου και Αίματος στο Παιδιατρικό Νοσοκομείο του Λος Άντζελες, έδωσε μια προσκεκλημένη διάλεξη με θέμα «Αποδομώντας την Αιμοφιλία για τη Γονιδιακή Θεραπεία».

Η CHLA, ένας εθνικός ηγέτης στη γονιδιακή θεραπεία, συμμετείχε τόσο στις δοκιμές Roctavian όσο και στις δοκιμές Hemgenix και προσφέρει και τις δύο αυτές εξειδικευμένες θεραπείες σε ασθενείς ηλικίας 18 ετών και άνω. Επιπλέον, η CHLA ξεκίνησε πρόσφατα μια μελέτη Φάσης 1 μιας προσέγγισης επεξεργασίας γονιδίων επόμενης γενιάς για την αιμορροφιλία Β.

Εδώ ο Dr. Distills Young συζητά την τρέχουσα κατάσταση – και τις καινοτομίες που θα μπορούσαν ενδεχομένως να καταστήσουν δυνατή τη γονιδιακή θεραπεία για παιδιά με αυτές τις διαταραχές.

Πώς λειτουργούν οι τρέχουσες γονιδιακές θεραπείες

Δύο γονιδιακές θεραπείες - η Roctavian για την αιμορροφιλία Α και η Hemgenix για την αιμορροφιλία Β - έχουν εγκριθεί από τον FDA για άνδρες 18 ετών και άνω.

Καμία θεραπεία δεν είναι θεραπεία, αλλά τα αποτελέσματα της θεραπείας για τους ασθενείς ήταν ως επί το πλείστον θετικά.

Το Hemgenix μπορεί να μειώσει τα μέσα επίπεδα του παράγοντα IX των ασθενών στο ανώτερο 30 τοις εκατό, μειώνοντας την αιμορραγία και μετακινώντας τους στην κατηγορία ήπιας αιμορροφιλίας. Για ένα προϊόν πρώτης γενιάς, αυτό ικανοποιεί πολλούς από τους στόχους μας.»

Ο Δρ. Guy Young, MD, διευθυντής του Κέντρου Αιμοστάσεως και Θρόμβωσης, Ινστιτούτου Καρκίνου και Αίματων Νοσημάτων, Νοσοκομείο Παίδων του Λος Άντζελες

Με το Roctavian, πολλοί ασθενείς επιτυγχάνουν παρατεταμένη έκφραση του παράγοντα VIII και μπορούν να διακόψουν την προφύλαξη για μήνες έως χρόνια.

Επισημαίνει ότι μια κοινή παρανόηση είναι ότι τα προϊόντα αυτά αντικαθιστούν άμεσα το ελαττωματικό γονίδιο του παράγοντα VIII ή του παράγοντα IX με ένα φυσικό αντίγραφο. Δεν είναι όμως έτσι. Αντίθετα, και οι δύο χρησιμοποιούν αδενο-σχετιζόμενους ιικούς φορείς (AAV) για να μεταφέρουν ένα γονίδιο βιομηχανικού παράγοντα στα ηπατοκύτταρα (ηπατικά κύτταρα).

Νέες, πολλά υποσχόμενες προσεγγίσεις για την παιδιατρική

Αν και αυτές οι θεραπείες είναι πολλά υποσχόμενες, ένα σημαντικό μειονέκτημα είναι ότι δεν είναι διαθέσιμες στα παιδιά. Και οι δύο εταιρείες έχουν συζητήσει μελέτες σε μεγαλύτερους εφήβους, αλλά όχι σε μικρότερα παιδιά.

Μία από τις μεγαλύτερες προκλήσεις είναι ότι οι σημερινές γονιδιακές θεραπείες για την αιμορροφιλία βασίζονται στα ηπατοκύτταρα για να περάσουν τις οδηγίες για τους παράγοντες VIII και IX.

«Τα ηπατικά κύτταρα δεν διαιρούνται συχνά στους ενήλικες, αλλά διαιρούνται συχνά στα παιδιά», λέει ο Δρ Γιανγκ. "Εάν χρησιμοποιήσετε αυτήν την τεχνολογία σε ένα παιδί 2 ετών, θα έχει ένα τεράστιο αποτέλεσμα αραίωσης με την πάροδο του χρόνου καθώς τα κύτταρα του διαιρούνται. Για αυτόν τον λόγο, ένα προϊόν όπως το Hemgenix πιθανότατα δεν θα λειτουργήσει ποτέ στην παιδιατρική."

Η CHLA συμμετέχει σε μια νέα κλινική δοκιμή Φάσης 1 που θα μπορούσε τελικά να αλλάξει αυτό το τοπίο. Η θεραπεία, που ονομάζεται REGV131/LNP1265, αναπτύχθηκε από τη Regeneron και χρησιμοποιεί μια διαφορετική προσέγγιση: επεξεργασία γονιδίου CRISPR-Cas9 για μόνιμη αλλαγή του DNA του ασθενούς.

Η μελέτη είναι προς το παρόν διαθέσιμη μόνο σε ασθενείς ηλικίας 18 ετών και άνω, αλλά έχουν ήδη καθιερωθεί εγκεκριμένα πρωτόκολλα μελέτης για παιδιά ηλικίας 2 ετών και άνω.

«Αυτό θα είναι σίγουρα μια σταδιακή επέκταση», λέει ο Δρ Γιανγκ. «Πρέπει να επιδείξουμε ασφάλεια και αποτελεσματικότητα στους ενήλικες και στη συνέχεια να προχωρήσουμε σταδιακά σε εφήβους, μικρά παιδιά κ.λπ.».

Μια στρατηγική βασισμένη σε κύτταρα

Η CHLA θα ανοίξει επίσης σύντομα μια μελέτη Φάσης 1/2 με έναν άλλο νέο παράγοντα: το BE-101, μια γονιδιακή θεραπεία με βάση τα κύτταρα για την αιμορροφιλία Β που αναπτύχθηκε από την Be Biopharma.

Το BE-101 ακολουθεί μια προσέγγιση κυτταρικής θεραπείας αντλώντας αίμα από τον ασθενή, απομονώνοντας τα Β-κύτταρα και εισάγοντας το γονίδιο για τον παράγοντα IX σε αυτά τα Β-κύτταρα πριν το επανέγχυση σε αυτά.

«Ένα πλεονέκτημα της κυτταρικής θεραπείας είναι ότι θα μπορούσατε ενδεχομένως να τιτλοποιήσετε τη δόση και να επαναλάβετε τη δόση στους ασθενείς αργότερα, εάν τα επίπεδα των παραγόντων τους πέσουν πολύ χαμηλά», εξηγεί ο Δρ Γιανγκ. «Αυτό δεν είναι δυνατό με τις σημερινές γονιδιακές θεραπείες».

Το BE-101 δοκιμάζεται μόνο σε ασθενείς ηλικίας 18 ετών και άνω. Ωστόσο, δεδομένου ότι τα Β κύτταρα στα παιδιά διαιρούνται πολύ πιο αργά από τα ηπατοκύτταρα, η θεραπεία θα μπορούσε επίσης να είναι πολλά υποσχόμενη στην παιδιατρική.

Κοιτάζοντας μπροστά

Για να βοηθήσει περισσότερα κέντρα να παρέχουν γονιδιακή θεραπεία αιμορροφιλίας, ο Δρ. Γιανγκ συνέγραψε ένα άρθρο του 2023 - Ανοίγει σε νέο παράθυρο που περιγράφει τις βέλτιστες πρακτικές για την αξιολόγηση, τη θεραπεία και την παρακολούθηση αυτών των ασθενών.

Και ενώ οι κλινικές δοκιμές σε μικρότερα παιδιά απέχουν ακόμη χρόνια, είναι βέβαιος ότι το πεδίο κινείται σταθερά προς λύσεις προσαρμοσμένες ειδικά για παιδιατρικούς ασθενείς.

«Όταν μιλάμε για μια χρόνια δια βίου ασθένεια όπως η αιμορροφιλία, θέλουμε να επιτύχουμε μια θεραπεία όσο το δυνατόν νωρίτερα, ώστε τα παιδιά να γλιτώσουν από τις μη αναστρέψιμες συνέπειες που κατά τα άλλα είναι αναπόφευκτες με την πάροδο του χρόνου», λέει ο Δρ Γιανγκ. «Αυτό είναι που με ενθουσιάζει περισσότερο ως παιδοαιματολόγο».

Πηγές: