I progressi nella terapia genica dell’emofilia offrono speranza ai pazienti pediatrici

I progressi nella terapia genica dell’emofilia offrono speranza ai pazienti pediatrici

Negli ultimi tre anni, la terapia genica ha cambiato radicalmente le opzioni per il trattamento dell’emofilia per i pazienti di età pari o superiore a 18 anni. Resta però una domanda cruciale: quanto velocemente questi progressi raggiungeranno i bambini?

Al congresso annuale 2025 dell'American Society of Hematology (ASH), l'esperto internazionale di emofilia Guy Young, MD, direttore del Centro per l'emostasi e la trombosi presso il Cancer and Blood Disease Institute presso il Children's Hospital di Los Angeles, ha tenuto una conferenza su invito sul tema "Scomposizione della terapia genica dell'emofilia per i medici".

CHLA, leader nazionale nella terapia genica, ha partecipato sia agli studi Roctavian che Hemgenix e offre entrambi questi trattamenti specialistici a pazienti di età pari o superiore a 18 anni. Inoltre, il CHLA ha recentemente avviato uno studio di Fase 1 su un approccio di modifica genetica di prossima generazione per l’emofilia B.

Qui il Dr. Distills Young discute della situazione attuale e delle innovazioni che potrebbero rendere possibile la terapia genica per i bambini affetti da questi disturbi.

Come funzionano le attuali terapie geniche

Due terapie geniche – Roctavian per l’emofilia A e Hemgenix per l’emofilia B – sono approvate dalla FDA per gli uomini di età pari o superiore a 18 anni.

Nessuna delle due terapie è una cura, ma i risultati del trattamento per i pazienti sono stati per lo più positivi.

Hemgenix può abbassare i livelli medi di fattore IX dei pazienti fino all'intervallo superiore del 30%, riducendo il sanguinamento e spostandoli nella categoria dell'emofilia lieve. Per un prodotto di prima generazione, questo soddisfa molti dei nostri obiettivi”.

Dr. Guy Young, MD, direttore del Centro per l'emostasi e la trombosi, Istituto per il cancro e le malattie del sangue, Ospedale pediatrico di Los Angeles

Con Roctavian, molti pazienti raggiungono un'espressione sostenuta del fattore VIII e possono interrompere la profilassi per mesi o anni.

Egli sottolinea che un malinteso comune è che questi prodotti sostituiscano direttamente il gene difettoso del fattore VIII o del fattore IX con una copia naturale. Ma non è così. Invece, entrambi utilizzano vettori virali adeno-associati (AAV) per trasportare un gene del fattore bioingegnerizzato negli epatociti (cellule del fegato).

Nuovi e promettenti approcci per la pediatria

Sebbene queste terapie siano promettenti, il principale svantaggio è che non sono disponibili per i bambini. Entrambe le società hanno discusso studi sugli adolescenti più grandi, ma non sui bambini più piccoli.

Una delle sfide più grandi è che le attuali terapie geniche per l'emofilia si basano sugli epatociti per trasmettere le istruzioni per i fattori VIII e IX.

"Le cellule del fegato non si dividono spesso negli adulti, ma si dividono frequentemente nei bambini", afferma il dottor Young. "Se si utilizza questa tecnologia su un bambino di 2 anni, si avrà un enorme effetto di diluizione nel tempo man mano che le sue cellule si dividono. Per questo motivo, un prodotto come Hemgenix probabilmente non funzionerà mai in pediatria."

CHLA sta partecipando a un nuovo studio clinico di Fase 1 che potrebbe in definitiva cambiare questo panorama. La terapia, denominata REGV131/LNP1265, è stata sviluppata da Regeneron e utilizza un approccio diverso: l'editing genetico CRISPR-Cas9 per modificare in modo permanente il DNA del paziente.

Lo studio è attualmente disponibile solo per pazienti di età pari o superiore a 18 anni, ma sono già stati stabiliti protocolli di studio approvati per bambini di età pari o superiore a 2 anni.

"Si tratterà sicuramente di un'espansione graduale", afferma il dottor Young. “Dobbiamo dimostrare la sicurezza e l’efficacia negli adulti e poi passare gradualmente agli adolescenti, ai bambini piccoli, ecc.”

Una strategia basata sulle cellule

CHLA avvierà presto anche uno studio di Fase 1/2 con un altro nuovo agente: BE-101, una terapia genica basata su cellule per l'emofilia B sviluppata da Be Biopharma.

BE-101 adotta un approccio di terapia cellulare prelevando il sangue dal paziente, isolando le cellule B e inserendo il gene per il fattore IX in quelle cellule B prima di reinfonderlo in esse.

"Un vantaggio della terapia cellulare è che è possibile titolare la dose e risomministrarla successivamente ai pazienti se i loro livelli di fattore scendono troppo in basso", spiega il dott. Young. “Questo non è possibile con le terapie geniche di oggi”.

BE-101 è testato solo su pazienti di età pari o superiore a 18 anni. Tuttavia, poiché le cellule B nei bambini si dividono molto più lentamente degli epatociti, la terapia potrebbe essere promettente anche in pediatria.

Guardando avanti

Per aiutare più centri a fornire la terapia genica per l’emofilia, il dottor Young è coautore di un articolo del 2023 – Si apre in una nuova finestra che delinea le migliori pratiche per la valutazione, il trattamento e il monitoraggio di questi pazienti.

E sebbene gli studi clinici sui bambini più piccoli siano ancora lontani anni, è fiducioso che il campo si stia muovendo costantemente verso soluzioni su misura per i pazienti pediatrici.

"Quando parliamo di una malattia cronica permanente come l'emofilia, vogliamo ottenere una cura il più presto possibile in modo che ai bambini siano risparmiati gli effetti irreversibili che altrimenti sarebbero inevitabili nel tempo", afferma il dottor Young. “Questo è ciò che mi entusiasma di più come ematologo pediatrico”.

Fonti: