Bahnbrechende klinische Studien der Phase 1/2a unter der gemeinsamen Leitung von Linda Laux, MD, vom Ann & Robert H. Lurie Children’s Hospital in Chicago, zeigen, dass die erste Genregulationsbehandlung für Epilepsie sicher ist und von Patienten mit Dravet-Syndrom, bei denen Medikamente gegen Krampfanfälle nicht wirksam sind, gut vertragen wird.
Ergebnisse, veröffentlicht in der New England Journal of MedicineDazu gehören eine deutliche Reduzierung der Anfälle und eine Verbesserung anderer Symptome des Dravet-Syndroms, wie z. B. Sprach-, Motorik- und Verhaltensprobleme. Forscher berichten auch von anhaltenden Behandlungsvorteilen in laufenden offenen Verlängerungsstudien.
Unsere Ergebnisse sind sehr vielversprechend, insbesondere da es derzeit keine zugelassenen Behandlungen gibt, die die zugrunde liegende Ursache des Dravet-Syndroms bekämpfen. Da dieses Genregulationsprodukt auf die eigentliche Grundursache des Dravet-Syndroms abzielt, beobachteten wir neben der Anfallskontrolle auch Verbesserungen bei anderen Entwicklungs- und kognitiven Symptomen. Das ist beispiellos.“
Dr. Linda Laux, Leiterin des Epilepsiezentrums und stellvertretende Abteilungsleiterin der Neurologie, Ann & Robert H. Lurie Children’s Hospital of Chicago
Dr. Laux ist außerdem außerordentlicher Professor für Pädiatrie an der Feinberg School of Medicine der Northwestern University.
Das Dravet-Syndrom umfasst ein Spektrum von Symptomen, die im Säuglingsalter auftreten und sich weiterentwickeln. Bei den meisten Patienten treten kognitive Defizite, Kommunikations- und Verhaltensstörungen, motorische Störungen, Wachstumsverzögerungen und autistische Merkmale auf. Auch Schwierigkeiten beim Füttern, schlechter Appetit und Gewichtsverlust sind häufig.
Wie Dr. Laux erklärte, weisen Patienten mit Dravet-Syndrom eine Mutation in einem SCN1A-Gen (Natriumkanalrezeptor) mit einem normalen SCN1A-Gen auf. Die Mutation verursacht eine Haploinsuffizienz (es wird nur die Hälfte der Menge der Alpha-1-Natriumrezeptor-Untereinheit hergestellt). Dies führt zu Anfällen sowie kognitiven und motorischen Problemen. Das Studienmedikament (Zorevunersen) wirkt auf das normale SCN1A-Gen, um es härter arbeiten zu lassen und das durch das mutierte SCN1A-Gen verursachte Defizit zu überwinden. Zorevunersen wird durch eine Lumbalpunktion in die Rückenmarksflüssigkeit injiziert.
Owen – ein Lurie-Childrens-Patient, der an der klinischen Studie teilgenommen hat und jetzt an der offenen Verlängerungsstudie teilnimmt – ist ein 12-jähriger Junge mit Dravet-Syndrom, dessen Anfälle nicht durch Medikamente kontrolliert werden konnten. Er hatte auch eine geistige Behinderung und Gangstörungen. Laut Dr. Laux werden Owens Anfälle durch Zorevunersen deutlich reduziert und er hat eine deutliche Verbesserung seiner Sprache und seines Verhaltens erlebt.
„Er ist in der Lage, Freunde zu finden, was eine neue Entwicklung ist“, sagte Owens Mutter Austin. „Seine Lebensqualität hat sich erheblich verbessert, sodass er mehr Aktivitäten mit neurotypischen Gleichaltrigen genießen kann.“
An den beiden offenen, multizentrischen Studien der Phase 1/2a (eine in den USA und die andere im Vereinigten Königreich) nahmen 81 Patienten mit Dravet-Syndrom im Alter von 2 bis 18 Jahren teil, die Standardmedikamente gegen Krampfanfälle erhielten.
Patienten, die zwei bis drei Dosen von 70 mg Zorevunersen erhielten, verzeichneten drei Monate nach der Einnahme eine Verringerung der motorischen Anfälle um fast 85 % und sechs Monate nach der Einnahme um 73 %.
Geeignete Patienten wie Owen wechselten zu den offenen Verlängerungsstudien. Diese Patienten erhielten alle vier Monate 45 mg Zorevunersen und verzeichneten in den ersten 20 Monaten weiterhin eine deutliche Reduzierung der Anfälle um 58 % bis 90 %. Bei Patienten in den Verlängerungsstudien über mehr als 36 Monate wurden die ausdrucksstarke und rezeptive Kommunikation deutlich verbessert.
Während fast alle Patienten ein behandlungsbedingtes unerwünschtes Ereignis (TEAE) hatten, waren die meisten davon leicht bis mittelschwer. Das häufigste TEAE in den Phase-1/2a-Studien war das Post-Lumbalpunktionssyndrom (fast 25 %), während das häufigste Ereignis in den Verlängerungsstudien ein Proteinanstieg in der Liquor cerebrospinalis (CSF) war (45 %). Allerdings hatte keiner der Patienten mit einem Anstieg des Liquorproteins einen erhöhten Hirndruck oder Hydrozephalus. Von den schwerwiegenden TEAE wurde nur eines als behandlungsbedingt angesehen.
„Unsere Daten belegen die Sicherheit und Verträglichkeit von Zorevunersen sowie eine Verbesserung des klinischen Gesamtstatus, der Lebensqualität und des Anpassungsverhaltens nach fortgesetzter Dosierung in den Verlängerungsstudien“, sagte Dr. Laux.
Derzeit läuft eine doppelblinde, placebokontrollierte Phase-3-Studie mit Zorevunersen zur Behandlung des Dravet-Syndroms.
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