Antithrombin III (Mensch) (Monographie)

Antithrombin III (Mensch) (Monographie)

Einführung

Verwendungsmöglichkeiten für Antithrombin III (Mensch)

Angeborener Antithrombin-III-Mangel

Kurzzeitersatztherapie zur Vorbeugung oder Behandlung von Thromboembolien bei ausgewählten Patienten mit angeborenem Antithrombin-III-Mangel und hohem Risiko für Thromboembolien (d. h. Patienten, die sich chirurgischen oder geburtshilflichen Eingriffen unterziehen) oder Patienten mit Thromboembolien. Wurde von der FDA für diesen Zweck als Orphan Drug ausgewiesen.

Bestätigen Sie den angeborenen Antithrombin-III-Mangel anhand einer eindeutigen Familiengeschichte von Venenthrombosen und verringerten endogenen Antithrombin-III-Plasmakonzentrationen. einen erworbenen Antithrombin-III-Mangel ausschließen.

Thromboprophylaxe (z. B. mit unfraktioniertem Heparin, Heparin mit niedrigem Molekulargewicht) während der gesamten Schwangerschaft, empfohlen vom American College of Chest Physicians (ACCP) und anderen Ärzten bei Frauen mit angeborenem Antithrombin-III-Mangel. ACCP und andere Ärzte empfehlen, die Thromboprophylaxe mit Heparin oder niedermolekularem Heparin vor der Wehen abzusetzen, gefolgt von einer postpartalen Antikoagulation mit Warfarin. Von einigen Ärzten empfohlene Folgeersatztherapie mit Antithrombin III bei Frauen mit angeborenem Mangel, die vor oder am Tag der Entbindung eingeleitet und nach der Geburt fortgesetzt wird. Wurde bei solchen Patienten nach der Entbindung in Kombination mit unfraktioniertem Heparin angewendet.

Die Behandlung venöser Thromboembolien bei Patienten mit angeborenem Antithrombin-III-Mangel ist im Allgemeinen ähnlich wie bei anderen Patienten (d. h. konventionelle Antikoagulation mit unfraktioniertem Heparin, Heparin mit niedrigem Molekulargewicht oder Fondaparinux, gefolgt von Warfarin). Eine Kurzzeittherapie mit Antithrombin III wird von einigen Ärzten empfohlen, wenn bei konventioneller Antikoagulation inakzeptable Blutungsrisiken bestehen.

Die Rolle von Antithrombin III als Zusatztherapie zu unfraktioniertem Heparin bei Patienten mit angeborenem Antithrombin III-Mangel und Thromboembolie ist nicht klar definiert. (Siehe Wechselwirkungen.) Wird zur Überwindung der Resistenz gegen unfraktioniertes Heparin (z. B. eine intravenöse Heparindosis von >35.000–40.000 Einheiten täglich erforderlich, um eine aPTT ≥ dem 1,5-fachen Kontrollwert zu erreichen) bei solchen Patienten verwendet. Einige Ärzte empfehlen auch den Einsatz von Antithrombin III bei Patienten mit schwerer Thrombose oder Durchbruchthrombose trotz Antikoagulation.

Wurde bei einer begrenzten Anzahl von Neugeborenen verwendet† [off-label] mit angeborenem Antithrombin-III-Mangel. (Siehe „Anwendung bei Kindern“ unter „Vorsichtsmaßnahmen“.)

Dosierung und Verabreichung von Antithrombin III (Mensch).

Allgemein

• Überwachen Sie die Antithrombin-III-Konzentrationen regelmäßig, um die Dosierung individuell anzupassen und das Ansprechen auf die Therapie zu beurteilen. (Siehe Laborüberwachung unter „Vorsichtsmaßnahmen“.)

• Bei den empfohlenen Dosierungsempfehlungen handelt es sich um allgemeine Richtlinien.

• Individualisieren Sie Dosierung und Dauer der Therapie auf der Grundlage der klinischen Situation (z. B. Indikation zur Behandlung, klinischer Zustand und Vorgeschichte des Patienten, Art und Ausmaß der Operation oder des geburtshilflichen Eingriffs), klinischer Beurteilung, Ansprechen auf die Therapie, tatsächlich erreichter und gewünschter Antithrombin-III-Plasmakonzentrationen Plasmakonzentrationen.

Verwaltung

IV-Verwaltung

Informationen zur Lösungs- und Arzneimittelkompatibilität finden Sie unter „Kompatibilität“ unter „Stabilität“.

Lassen Sie die rekonstituierte Lösung vor der Verabreichung auf Raumtemperatur erwärmen.

Als intravenöse Infusion über 10–20 Minuten verabreichen.

Wiederherstellung

Vor der Rekonstitution das vom Hersteller bereitgestellte Verdünnungsmittel auf Raumtemperatur erwärmen lassen.

Rekonstituieren Sie das lyophilisierte Pulver mit dem vom Hersteller bereitgestellten Verdünnungsmittel. Da das Arzneimittel kein Konservierungsmittel enthält, ist eine strikte aseptische Technik anzuwenden.

Rekonstituieren Sie Einwegfläschchen mit lyophilisiertem Pulver, indem Sie mit der vom Hersteller bereitgestellten Transfernadel 10 oder 20 ml steriles Wasser für Injektionszwecke ohne Konservierungsstoffe in ein Fläschchen geben, das etwa 500 bzw. 1000 Einheiten des Arzneimittels enthält. Direkter Strahl des Verdünnungsmittels im 45-Grad-Winkel gegen die Seite der Durchstechflasche, um Schaumbildung zu minimieren.

Vorsichtig schwenken, um Schaumbildung zu vermeiden und das Pulver vollständig aufzulösen.

Entnehmen Sie die rekonstituierte Lösung mithilfe der vom Hersteller bereitgestellten Filternadel aus der/den Durchstechflasche(n). Entfernen Sie vor der Verabreichung die Filternadel und befestigen Sie die Injektions- oder Butterfly-Nadel.

Verwaltungsrate

Individualisieren Sie die Infusionsraten basierend auf der Reaktion des Patienten. Die Verabreichung der gesamten Dosis innerhalb von 10–20 Minuten wird normalerweise gut vertragen.

Dosierung

Wirksamkeit ausgedrückt in internationalen Einheiten (Einheiten), getestet anhand der Aktivität des WHO-Referenzstandards. Eine Einheit entspricht ungefähr der Menge Antithrombin III (mg) in 1 ml gepooltem menschlichem Plasma von gesunden Spendern. Die spezifische Aktivität von Antithrombin III beträgt 6,9–9 Einheiten Antithrombin III pro mg Protein.

Die Anzahl der Antithrombin-III-Einheiten ist auf dem Etikett jeder Durchstechflasche angegeben.

Nutzen Sie das klinische Ansprechen und Labortests als Leitfaden für die Dosierungsberechnungen. (Siehe Laborüberwachung unter „Vorsichtsmaßnahmen“.)

Bestimmen Sie die Antithrombin-III-Konzentration vor der Infusion (Grundlinie) und berechnen Sie die Anfangsdosis (Beladungsdosis) mithilfe der folgenden Formel:

Anfangsdosis (Einheiten) = (gewünschte Antithrombin-III-Konzentration – Basis-Antithrombin-III-Konzentration [% of normal] × Gewicht (in kg) ÷ 1,4

Die Formel basiert auf der erwarteten inkrementellen In-vivo-Wiederherstellung (Anstieg) der Antithrombin-III-Konzentrationen über den Ausgangswerten von 1,4 % für jede verabreichte Einheit/kg (funktionelle Aktivität).

Um beispielsweise die Antithrombin III-Plasmakonzentration von einer Antithrombin III-Plasmakonzentration von 57 % des Normalwerts auf 120 % des Normalwerts zu erhöhen, würde die gesamte Anfangsdosis von Antithrombin III für einen 70 kg schweren Erwachsenen 3150 Einheiten betragen.

Nach der Anfangsdosis basiert die Folgedosis auf der Wiederherstellung (Anstieg) der Antithrombin-III-Plasmakonzentrationen aufgrund der Anfangsdosis. Basieren Sie Anpassungen der Erhaltungsdosis und/oder des Dosierungsintervalls auf den tatsächlich erreichten Antithrombin-III-Plasmakonzentrationen.

Erwachsene

Antithrombin-III-Mangel

IV-Infusion

Anfangsdosis (Aufladedosis): Verabreichen Sie mithilfe der oben genannten Formel eine geeignete Dosis, um die Plasma-Antithrombin-III-Konzentration auf einen empfohlenen Wert von 120 % des Normalwerts zu erhöhen.

Bestimmen Sie nach der Anfangsdosis die Antithrombin-III-Plasmakonzentrationen 20 Minuten nach der Infusion (Höchstkonzentration), 12 Stunden nach der Verabreichung und vor der nächsten Infusion (Talkonzentration), um sicherzustellen, dass die Antithrombin-III-Plasmakonzentration > 80 % des Normalwerts beträgt. Wenn die Antithrombin-III-Plasmakonzentration nach 12 Stunden unter 80 % des Normalwerts liegt, verabreichen Sie zusätzliches Antithrombin III (unter Verwendung derselben Formel, die zur Berechnung der Anfangsdosis verwendet wurde), um eine Plasmakonzentration von > 80 % des Normalwerts zu erreichen.

Erhaltungsdosis: Bestimmen Sie die Antithrombin-III-Konzentrationen vor der Infusion (Tiefpunkt) und nach der Infusion und verabreichen Sie in geeigneten Abständen (z. B. alle 24 Stunden) zusätzliche Antithrombin-III-Dosen, bis die Spitzen- und Tiefstkonzentrationen innerhalb des therapeutischen Bereichs (d. h. Steady State) gehalten werden, im Allgemeinen 80 –120 % des Normalwerts.

Im Allgemeinen sind etwa 60 % der anfänglichen Beladungsdosis alle 24 Stunden erforderlich, um die Antithrombin-III-Plasmakonzentration im Steady-State innerhalb von 80–120 % des Normalwerts zu halten. (Siehe Laborüberwachung unter „Vorsichtsmaßnahmen“.)

Setzen Sie die Therapie je nach klinischer Situation 2–8 Tage lang nach einer Thromboembolie oder einem chirurgischen oder geburtshilflichen Eingriff fort. (Siehe Allgemeines unter Dosierung und Verabreichung.)

Besondere Populationen

Erhöhte Clearance bei bestimmten Erkrankungen oder gleichzeitiger Therapie (z. B. Blutung, akute Thrombose, Operation, Schwangerschaft, gleichzeitige intravenöse Heparintherapie); Möglicherweise ist eine häufigere Verabreichung erforderlich.

Vorsichtsmaßnahmen für Antithrombin III (Mensch)

Kontraindikationen

• Keine bekannt.

Warnungen/Vorsichtsmaßnahmen

Warnungen

Risiko übertragbarer Erreger in aus Plasma gewonnenen Präparaten

Möglicher Träger für die Übertragung menschlicher Viren (z. B. Hepatitis-C-Virus). [HCV]Hepatitis B Virus [HBV]HIV) oder andere Infektionserreger.

Trotz der Anwendung einer Reihe von Schritten zur Viruseliminierung/-reduktion (z. B. Wärmebehandlung in Lösung, Cohn-Kaltethanolfällung, Screening auf bestimmte Viren) zur Verhinderung der Übertragung infektiöser Erreger besteht weiterhin ein Übertragungsrisiko.

Wägen Sie das Risiko einer Virusinfektion gegen den Nutzen der Therapie ab.

Melden Sie alle Infektionen, von denen Sie annehmen, dass sie möglicherweise durch das Antithrombin-III-Präparat übertragen wurden, dem Hersteller unter 800-520-2807.

Risiko einer Creutzfeldt-Jakob-Krankheit

Es besteht möglicherweise das Risiko, dass der Erreger der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJK) übertragen wird.

Das Fraktionierungsverfahren verringert die Infektiosität absichtlich hinzugefügter, experimenteller Erreger der übertragbaren spongiformen Enzephalopathie (TSE), einem Modell für CJD- und Varianten-CJD-Erreger (vCJD). Bietet angemessene Sicherheit für die Entfernung geringer Konzentrationen von CJD- oder vCJD-Erregern während des Herstellungsprozesses.

Verstärkung der gerinnungshemmenden Wirkung

Verstärkte gerinnungshemmende Wirkung bei gleichzeitiger Gabe von Heparin; Bei gleichzeitiger Therapie wird eine reduzierte Heparin-Dosierung empfohlen. (Siehe Interaktionen.)

Allgemeine Vorsichtsmaßnahmen

Laborüberwachung

Bestätigen Sie vor der Therapie den angeborenen Antithrombin-III-Mangel anhand einer eindeutigen Familiengeschichte von Venenthrombosen und verringerten endogenen Antithrombin-III-Plasmakonzentrationen, die durch amidolytische Tests mit chromogenen Substraten, Gerinnungstests oder Immunoassays (z. B. gekreuzte Immunelektrophorese) bestimmt werden. Immunoassays erkennen möglicherweise nicht alle angeborenen Antithrombin-III-Mängel.

Untersuchungen zur Feststellung einer möglichen Thrombophilie sollten nicht nach einem kürzlichen thromboembolischen Ereignis oder während einer Antikoagulationstherapie durchgeführt werden, da unter diesen Umständen die Antithrombin-III-Konzentrationen verringert sind. (Siehe „Spezielle Populationen“ unter „Pharmakokinetik“.)

Die Überwachung der Antithrombin-III-Konzentrationen ist entscheidend für die Anpassung der Dosierung und die Sicherstellung einer angemessenen therapeutischen Reaktion. (Siehe Antithrombin-III-Mangel unter Dosierung und Anwendung.)

Bei Patienten mit erhöhter Clearance von Antithrombin III (z. B. Blutung, akute Thrombose, gleichzeitige intravenöse Heparintherapie, Operation) ist eine häufigere Überwachung erforderlich. (Siehe „Spezielle Populationen“ unter „Pharmakokinetik“.)

Die Bestimmung der Antithrombin-III-Konzentration unmittelbar nach der Geburt wird bei Neugeborenen von Eltern mit angeborenem Antithrombin-III-Mangel empfohlen. (Siehe „Anwendung bei Kindern“ unter „Vorsichtsmaßnahmen“.)

Spezifische Populationen

Schwangerschaft

Kategorie B.

Pädiatrische Verwendung

Sicherheit und Wirksamkeit von Antithrombin III bei pädiatrischen Patienten unter 16 Jahren sind nicht erwiesen.

Bei Neugeborenen von Frauen mit angeborenem Antithrombin-III-Mangel wurde über tödliche Thromboembolien (z. B. Aortenthromben) berichtet. Bestimmen Sie die Antithrombin-III-Konzentrationen unmittelbar nach der Geburt bei Neugeborenen von Eltern mit angeborenem Antithrombin-III-Mangel.

Die Plasma-Antithrombin-III-Konzentrationen betragen bei gesunden Vollzeit-Neugeborenen bzw. gesunden Frühgeborenen durchschnittlich etwa 60 bzw. 35 % derjenigen bei gesunden Erwachsenen. Niedrige Antithrombin-III-Plasmakonzentrationen, insbesondere bei Frühgeborenen, weisen nicht unbedingt auf einen angeborenen Mangel hin.

Hersteller und einige Ärzte empfehlen die Konsultation eines Experten für Gerinnungsstörungen hinsichtlich der Untersuchung und Behandlung von Neugeborenen mit Verdacht auf angeborenen Antithrombin-III-Mangel.

Häufige Nebenwirkungen

Schwindel, Engegefühl in der Brust, Übelkeit, unangenehmer Geschmack, Schüttelfrost, Krämpfe, Kurzatmigkeit, Brustschmerzen, Augenschleim, Benommenheit, Völlegefühl, Nesselsucht, Fieber, Nässen, Hämatombildung.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

Spezifische Medikamente

Arzneimittel	Interaktion	Kommentare
Heparin	Verstärkte gerinnungshemmende Wirkung; erhöhtes Risiko für Blutungskomplikationen Verkürzt die Halbwertszeit von Antithrombin III	Reduzieren Sie die Heparin-Dosis bei gleichzeitiger Behandlung

Pharmakokinetik von Antithrombin III (Mensch).

Absorption

Plasmakonzentrationen

Die therapeutischen Zielplasmakonzentrationen bei Patienten mit angeborenem Antithrombin-III-Mangel liegen zwischen 80 und 120 % der Werte bei gesunden Erwachsenen. (Siehe „Dosierung“ unter „Dosierung und Anwendung“.) Bei Plasmakonzentrationen ≤ 70 % des Normalwerts kommt es zu einer erhöhten Thrombinbildung. Supraphysiologische Plasmakonzentrationen (z. B. 150–200 % des Normalwerts) haben ein erhöhtes Blutungsrisiko bei Patienten mit Sepsis und disseminierter intravaskulärer Koagulation† [off-label]; Es ist nicht bekannt, ob supraphysiologische Konzentrationen das Blutungsrisiko bei Patienten mit angeborenem Antithrombin-III-Mangel erhöhen.

Verteilung

Ausmaß

Verteilt in Plasma (39 %), extravaskulären Raum (49 %) und vaskuläre Endothelzellen (11 %).

Beseitigung

Stoffwechsel

<5 % werden zu niedermolekularen Abbauprodukten verstoffwechselt.

Eliminierungsroute

Komplexe von Antithrombin III mit Thrombin oder anderen Proteinasen, die hauptsächlich über die Leber ausgeschieden und im Urin ausgeschieden werden.

Halbwertszeit

Zweiphasig; Die terminale Halbwertszeit beträgt etwa 2,5–4,8 Tage.

Besondere Populationen

Verkürzte Halbwertszeit im Zusammenhang mit Blutungen, akuter Thrombose, Schwangerschaft, Operation oder gleichzeitiger intravenöser Heparintherapie. (Siehe „Spezielle Patientengruppen“ unter „Dosierung und Verabreichung“.)

Stabilität

Lagerung

Parenteral

Pulver zur Injektion

2–8°C; Vor Frost schützen, da die Verdünnungsflasche zerbrechen kann.

Rekonstituierte Lösungen enthalten kein Konservierungsmittel; ≤ 3 Stunden nach der Rekonstitution verwenden und nicht im Kühlschrank aufbewahren.

Kompatibilität

Parenteral

Nach der Rekonstitution nicht mit anderen Mitteln oder Verdünnungsmitteln mischen.

Aktionen

• Neutralisiert Serinproteinasen wie Thrombin, Plasmin und aktivierte Gerinnungsfaktoren IX, X, XI und XII.

• Neutralisiert hauptsächlich Thrombin und den aktivierten Gerinnungsfaktor X (Xa). Die Neutralisierung von Faktor Xa verhindert die Bildung von Thrombin (z. B. verringerte Bildung des Prothrombinfragments 1.2). [F1 and F2]). Die Neutralisierung von Thrombin verhindert die Umwandlung von Fibrinogen in Fibrin.

• Bildet langsam und irreversibel stöchiometrisch Komplexe mit diesen Gerinnungsfaktoren; Solche Reaktionen laufen in Gegenwart endogener Heparin-ähnlicher Proteoglykane oder exogenem Heparin schnell ab.

• Hemmt die Thrombusbildung und kann die Ausbreitung bestehender Thromben verhindern.

Beratung für Patienten

• Es ist wichtig, Patienten mit angeborenem Antithrombin-III-Mangel über die Vererbung der Krankheit zu informieren.

• Thromboserisiko im Zusammenhang mit Schwangerschaft und Operation bei Patienten mit angeborenem Antithrombin-III-Mangel.

• Es ist wichtig, dass Patienten die potenziellen Risiken einer Therapie verstehen, einschließlich der möglichen Übertragung von Infektionserregern.

• Es ist wichtig, dass Frauen Ärzte informieren, wenn sie schwanger sind, eine Schwangerschaft planen oder stillen möchten.

• Es ist wichtig, Ärzte über bestehende oder geplante Begleittherapien, einschließlich verschreibungspflichtiger und rezeptfreier Arzneimittel, sowie über etwaige Begleiterkrankungen zu informieren.

• Es ist wichtig, Patienten über andere wichtige Vorsichtsinformationen zu informieren. (Siehe Vorsichtsmaßnahmen.)

Vorbereitungen

Hilfsstoffe in handelsüblichen Arzneimittelzubereitungen können bei manchen Personen klinisch bedeutsame Wirkungen haben; Einzelheiten finden Sie auf der jeweiligen Produktkennzeichnung.

Informationen zu Engpässen bei einem oder mehreren dieser Präparate finden Sie im ASHP Drug Shortages Resource Center.

Antithrombin III

Routen	Darreichungsformen	Stärken	Markennamen	Hersteller
Parenteral	Zur Injektion, zur intravenösen Infusion	Anzahl der auf dem Etikett angegebenen Einheiten	Thrombat III (wärmebehandelt, Nassmethode; kalte Ethanolfällung; mit sterilem Wasser für Injektionszwecke, Verdünnungsmittel, doppelendige Transfernadel, Filternadel)	Talecris Biotherapeutics

AHFS DI Essentials™. © Copyright 2024, Ausgewählte Änderungen 10. April 2024. American Society of Health-System Pharmacists, Inc., 4500 East-West Highway, Suite 900, Bethesda, Maryland 20814.

† Off-Label: Die Verwendung ist derzeit nicht in der von der US-amerikanischen Food and Drug Administration genehmigten Kennzeichnung enthalten.

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