Einfache Blutuntersuchung zeigt verborgene Veränderungen der Alzheimer-Krankheit

Einfache Blutuntersuchung zeigt verborgene Veränderungen der Alzheimer-Krankheit

Eine große Community-Studie zeigt, dass Alzheimer-bedingte Gehirnveränderungen mit zunehmendem Alter weitaus weiter verbreitet sind, als die Symptome allein vermuten lassen, was sowohl das Versprechen als auch die Komplexität des blutbasierten Screenings unterstreicht.

In einer kürzlich in der Zeitschrift veröffentlichten Studie Naturschätzten Forscher die alters- und kognitionsstratifizierte Prävalenz neuropathologischer Veränderungen der Alzheimer-Krankheit (ADNCs) bei Erwachsenen im Alter von 70 Jahren und älter unter Verwendung von plasmaphosphoryliertem Tau an Threonin 217 (pTau217) als blutbasiertem Ersatzmarker. Die Studie untersuchte auch Zusammenhänge mit demografischen Merkmalen, dem Apolipoprotein E (APOE)-Genotyp und der Nierenfunktion.

Alzheimer-Krankheit und die Rolle von Blutbiomarkern

Demenz stellt weltweit eine große Herausforderung für die öffentliche Gesundheit dar, wobei die Alzheimer-Krankheit (AD) die häufigste Ursache ist. Bis vor kurzem erforderte die Überprüfung neuropathologischer AD-Veränderungen, Amyloid-β-Plaques und Tau-Tangles eine Analyse der Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit oder eine Positronen-Emissions-Tomographie, was für das Bevölkerungsscreening unpraktisch ist. Blutbasierte Biomarker ermöglichen nun den Nachweis von pTau217, einem Marker, der eng mit der nachgelagerten Tau-Pathologie nach der Anreicherung von Amyloid-β verknüpft ist.

In dieser Studie wurde erhöhter Plasma-pTau217 verwendet, um Personen als ADNC-positiv, intermediär oder ADNC-negativ zu klassifizieren, anstatt die Gehirnpathologie auf individueller Ebene direkt zu bestätigen. Das Verständnis, wie die ADNC-Prävalenz je nach Alter, kognitivem Status und APOE-ε4-Trägerstatus variiert, kann Aufschluss über die Eignung für krankheitsmodifizierende Therapien, die Planung von Gesundheitsdiensten und die persönliche Entscheidungsfindung geben. Zusätzliche Forschung ist erforderlich, um Folgestrategien für Zwischenergebnisse von Biomarkern zu steuern.

Bevölkerungskohorte und kognitive Klassifizierung

Die Forscher analysierten 11.486 Plasmaproben aus den Bevölkerungsstudien von Trøndelag Health (HUNT) in Norwegen. Darunter waren 2.537 Teilnehmer im Alter von 58–69,9 Jahren von HUNT3 und 8.949 Teilnehmer im Alter von 70 Jahren und älter von HUNT4 70+.

Eine formelle kognitive Beurteilung wurde nur in der HUNT4-Kohorte 70+ unter Verwendung einer umfassenden klinischen Bewertung und des Konsenses des Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition (DSM-5) durchgeführt. Die Teilnehmer wurden als kognitiv normal, mit leichter kognitiver Beeinträchtigung (MCI) oder Demenz eingestuft. Bei Teilnehmern unter 70 Jahren wurde der kognitive Status nicht untersucht.

Biomarkermessung und statistische Methoden

Die Plasma-pTau217-Konzentrationen wurden mithilfe der Single Molecule Array (Simoa) HD-X-Plattform mit einem validierten kommerziellen Assay gemessen. Eine Zwei-Cut-Off-Strategie kategorisierte Personen gemäß den Empfehlungen der Global CEO Initiative als ADNC-negativ (weniger als 0,40 pg/ml), mittelmäßig (0,40 bis weniger als 0,63 pg/ml) oder ADNC-positiv (0,63 pg/ml oder höher). Die APOE-Genotypisierung identifizierte die Allele ε2, ε3 und ε4.

Die inverse Wahrscheinlichkeitsgewichtung berücksichtigte den Teilnahmebias, die Auswahl in die Biomarker-Untergruppe und die differenzielle Blutentnahme. Die Zusammenhänge wurden hinsichtlich Alter, Geschlecht, Bildung, kognitivem Status und Nierenfunktion untersucht. Die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) wurde mithilfe der Gleichung „Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration 2021“ berechnet. Explorative Analysen schätzten positive und negative Vorhersagewerte durch die Integration der altersspezifischen Prävalenz mit Sensitivitäts- und Spezifitätsschätzungen aus externen Studien. Die Eignung für krankheitsmodifizierende Therapien folgte den aktuellen klinischen Empfehlungen.

Alters- und kognitive Statusunterschiede in der ADNC-Prävalenz

Die ADNC-Prävalenz nahm mit zunehmendem Alter deutlich zu. Unter Verwendung des ADNC-positiven Schwellenwerts von 0,63 pg/ml oder höher lag die geschätzte Prävalenz unter 8 Prozent bei Erwachsenen im Alter von 58–69,9 Jahren und näherte sich 65 Prozent bei Personen über 90 Jahren.

Von den Erwachsenen im Alter von 70 Jahren und älter wurden etwa 10 Prozent als präklinische AD eingestuft, die als kognitiv normal mit ADNC-Positivität definiert ist. Weitere 10,4 Prozent wurden als prodromale AD eingestuft, definiert als MCI mit ADNC-Positivität, und 9,8 Prozent erfüllten die Kriterien für AD-Demenz.

Innerhalb der kognitiven Schichten waren etwa 60 Prozent der Menschen mit Demenz ADNC-positiv, verglichen mit 32,6 Prozent der Menschen mit MCI und 23,5 Prozent der kognitiv nicht beeinträchtigten Erwachsenen. In allen Gruppen war ein zunehmendes Alter mit einer höheren ADNC-Prävalenz verbunden.

Genetische, pädagogische und renale Assoziationen

Die Geschlechtsunterschiede in der ADNC-Prävalenz waren gering. Männer im Alter von 80–89 Jahren zeigten eine etwas höhere Prävalenz als Frauen, was auf präklinische und prodromale Stadien zurückzuführen ist, während bei AD-Demenz kein Geschlechtsunterschied beobachtet wurde.

Das Bildungsniveau war umgekehrt mit der ADNC-Prävalenz verbunden, insbesondere im höheren Alter. Personen mit einem Abschluss im Tertiärbereich wiesen die geringste Prävalenz auf, Personen mit einem Grundschulabschluss am höchsten und Personen mit einem Sekundarschulabschluss auf mittlerem Niveau.

Der APOE-ε4-Trägerstatus war dosisabhängig stark mit der ADNC-Positivität verbunden. Die Prävalenz stieg von 27,1 Prozent bei Nichtträgern auf 46,4 Prozent bei Personen mit einem ε4-Allel und 64,6 Prozent bei Personen mit zwei ε4-Allelen.

Eine verminderte Nierenfunktion war mit höheren pTau217-Konzentrationen verbunden, insbesondere unterhalb einer eGFR von etwa 51 ml/min/1,73 m². Nach Anpassung an demografische und klinische Faktoren waren selbstberichtete Komorbiditäten wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Diabetes, Krebs und chronisch obstruktive Lungenerkrankungen nicht signifikant mit der ADNC-Positivität verbunden.

Klinische Implikationen und Schlussfolgerungen auf Bevölkerungsebene

Basierend auf den aktuellen Zulassungskriterien könnten etwa 10 Prozent der HUNT4-Kohorte 70+ und etwa 11 Prozent der altersgewichteten Bevölkerung im Alter von 70 Jahren und älter für krankheitsmodifizierende Anti-Amyloid-Therapien in Frage kommen. Vorhersagewertanalysen zeigten, dass der positive Vorhersagewert mit dem Alter zunahm, während der negative Vorhersagewert abnahm, was zugrunde liegende Prävalenzeffekte widerspiegelt.

Insgesamt zeigen diese Ergebnisse einen ausgeprägten altersbedingten Anstieg der geschätzten Prävalenz neuropathologischer Veränderungen der Alzheimer-Krankheit mit erheblichen Schwankungen je nach kognitivem Status, genetischem Risiko, Bildungsniveau und Nierenfunktion. Da die Klassifizierung auf einem blutbasierten Ersatzmarker und nicht auf einer direkten neuropathologischen Bestätigung beruhte, sollten die Ergebnisse auf Bevölkerungsebene und nicht als Einzeldiagnosen interpretiert werden.

Quellen: