Simpel blodprøve afslører skjulte ændringer af Alzheimers sygdom

Simpel blodprøve afslører skjulte ændringer af Alzheimers sygdom

En stor samfundsundersøgelse viser, at Alzheimers-relaterede hjerneændringer med alderen er langt mere udbredte, end symptomerne alene antyder, hvilket understreger både løftet og kompleksiteten af ​​blodbaseret screening.

I en undersøgelse for nylig offentliggjort i tidsskriftetNaturForskere estimerede den alders- og kognition-stratificerede prævalens af neuropatologiske ændringer i Alzheimers sygdom (ADNC'er) hos voksne i alderen 70 år og ældre ved at bruge plasmaphosphoryleret tau ved threonin 217 (pTau217) som en blodbaseret surrogatmarkør. Undersøgelsen undersøgte også sammenhænge med demografiske karakteristika, apolipoprotein E (APOE) genotype og nyrefunktion.

Alzheimers sygdom og blodets biomarkørers rolle

Demens repræsenterer en stor folkesundhedsudfordring på verdensplan, hvor Alzheimers sygdom (AD) er den mest almindelige årsag. Indtil for nylig krævede verifikation af AD neuropatologiske ændringer, amyloid-β plaques og tau-tangles cerebrospinalvæskeanalyse eller positronemissionstomografi, hvilket er upraktisk til befolkningsscreening. Blodbaserede biomarkører muliggør nu påvisning af pTau217, en markør tæt forbundet med nedstrøms tau-patologi efter amyloid-β-akkumulering.

I denne undersøgelse blev forhøjet plasma pTau217 brugt til at klassificere individer som ADNC-positive, mellemliggende eller ADNC-negative i stedet for direkte at bekræfte hjernepatologi på individniveau. Forståelse af, hvordan ADNC-prævalens varierer afhængigt af alder, kognitiv status og APOE-ε4-bærerstatus, kan informere om berettigelse til sygdomsmodificerende behandlinger, planlægning af sundhedsvæsenet og personlig beslutningstagning. Yderligere forskning er nødvendig for at vejlede opfølgningsstrategier for mellemliggende biomarkørresultater.

Befolkningskohorte og kognitiv klassifikation

Forskere analyserede 11.486 plasmaprøver fra Trøndelag Health (HUNT) befolkningsundersøgelser i Norge. Dette omfattede 2.537 deltagere i alderen 58-69,9 år fra HUNT3 og 8.949 deltagere i alderen 70 år og ældre fra HUNT4 70+.

Formel kognitiv vurdering blev kun udført i HUNT4 70+ kohorten ved hjælp af omfattende klinisk vurdering og Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition (DSM-5) konsensus. Deltagerne blev klassificeret som kognitivt normale med mild kognitiv svækkelse (MCI) eller demens. Kognitiv status blev ikke undersøgt hos deltagere under 70 år.

Biomarkørmåling og statistiske metoder

Plasma-pTau217-koncentrationer blev målt under anvendelse af Single Molecule Array (Simoa) HD-X-platformen med et valideret kommercielt assay. En strategi med to afskæringer kategoriserede individer som ADNC-negative (mindre end 0,40 pg/mL), mellemliggende (0,40 til mindre end 0,63 pg/mL) eller ADNC-positive (0,63 pg/mL eller højere) i henhold til anbefalingerne fra Global CEO Initiative. APOE-genotypebestemmelse identificerede ε2-, ε3- og ε4-allelerne.

Invers sandsynlighedsvægtning tegnede sig for deltagelsesbias, selektion i biomarkørundergruppen og differentiel blodprøvetagning. Sammenhængene blev undersøgt med hensyn til alder, køn, uddannelse, kognitiv status og nyrefunktion. Estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) blev beregnet ved hjælp af Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration 2021-ligningen. Eksplorative analyser estimerede positive og negative prædiktive værdier ved at integrere aldersspecifik prævalens med sensitivitets- og specificitetsestimater fra eksterne undersøgelser. Berettigelse til sygdomsmodificerende behandlinger fulgte de nuværende kliniske anbefalinger.

Alders- og kognitive statusforskelle i ADNC-prævalens

ADNC-prævalensen steg markant med stigende alder. Ved at bruge den ADNC-positive tærskel på 0,63 pg/ml eller højere, var den estimerede prævalens mindre end 8 procent hos voksne i alderen 58-69,9 år og nærmede sig 65 procent hos de ældre end 90 år.

Af voksne i alderen 70 år og ældre blev cirka 10 procent klassificeret som havende præklinisk AD, hvilket er defineret som kognitivt normalt med ADNC-positivitet. Yderligere 10,4 procent blev klassificeret som prodromal AD, defineret som MCI med ADNC-positivitet, og 9,8 procent opfyldte kriterierne for AD-demens.

Inden for kognitive lag var omkring 60 procent af personer med demens ADNC-positive sammenlignet med 32,6 procent af personer med MCI og 23,5 procent af kognitivt uhæmmede voksne. Stigende alder var forbundet med højere ADNC-prævalens i alle grupper.

Genetiske, uddannelsesmæssige og renale foreninger

Kønsforskelle i ADNC-prævalens var små. Mænd i alderen 80-89 år viste en lidt højere prævalens end kvinder, hvilket afspejlede prækliniske og prodromale stadier, mens der ikke blev observeret nogen kønsforskel ved AD demens.

Uddannelsesniveau var omvendt forbundet med ADNC-prævalens, især i ældre aldre. Dem med videregående uddannelse havde den laveste prævalens, dem med grundskoleuddannelse havde den højeste prævalens, og dem med en ungdomsuddannelse havde et mellemniveau.

APOE-ε4-bærerstatus var stærkt forbundet med ADNC-positivitet på en dosisafhængig måde. Prævalensen steg fra 27,1 procent hos ikke-bærere til 46,4 procent hos personer med én ε4-allel og 64,6 procent hos personer med to ε4-alleler.

Nedsat nyrefunktion var forbundet med højere pTau217-koncentrationer, især under en eGFR på ca. 51 ml/min/1,73 m². Efter justering for demografiske og kliniske faktorer var selvrapporterede komorbiditeter såsom kardiovaskulær sygdom, diabetes, cancer og kronisk obstruktiv lungesygdom ikke signifikant forbundet med ADNC-positivitet.

Kliniske implikationer og konklusioner på befolkningsniveau

Baseret på de nuværende berettigelseskriterier kunne cirka 10 procent af HUNT4 70+ kohorten og cirka 11 procent af den aldersvægtede befolkning på 70 år og ældre være berettiget til sygdomsmodificerende anti-amyloidbehandlinger. Prædiktive værdianalyser viste, at den positive prædiktive værdi steg med alderen, mens den negative prædiktive værdi faldt, hvilket afspejlede underliggende prævalenseffekter.

Samlet set viser disse resultater en udtalt aldersrelateret stigning i den estimerede prævalens af neuropatologiske ændringer i Alzheimers sygdom, med betydelig variation afhængig af kognitiv status, genetisk risiko, uddannelsesniveau og nyrefunktion. Fordi klassificeringen var baseret på en blodbaseret surrogatmarkør og ikke på direkte neuropatologisk bekræftelse, bør resultaterne fortolkes på populationsniveau og ikke som individuelle diagnoser.

Kilder: