Un semplice esame del sangue rivela i cambiamenti nascosti della malattia di Alzheimer

Un semplice esame del sangue rivela i cambiamenti nascosti della malattia di Alzheimer

Un ampio studio comunitario mostra che i cambiamenti cerebrali legati all'Alzheimer con l'età sono molto più diffusi di quanto suggeriscano i soli sintomi, sottolineando sia la promessa che la complessità dello screening basato sul sangue.

In uno studio recentemente pubblicato sulla rivistaNaturaI ricercatori hanno stimato la prevalenza stratificata per età e cognizione dei cambiamenti neuropatologici della malattia di Alzheimer (ADNC) negli adulti di età pari o superiore a 70 anni, utilizzando la tau fosforilata plasmatica alla treonina 217 (pTau217) come marcatore surrogato nel sangue. Lo studio ha inoltre esaminato le associazioni con le caratteristiche demografiche, il genotipo dell’apolipoproteina E (APOE) e la funzione renale.

La malattia di Alzheimer e il ruolo dei biomarcatori nel sangue

La demenza rappresenta una delle principali sfide per la salute pubblica in tutto il mondo e la causa più comune è la malattia di Alzheimer (AD). Fino a poco tempo fa, la verifica dei cambiamenti neuropatologici dell’AD, delle placche di amiloide-β e dei grovigli di tau richiedeva l’analisi del liquido cerebrospinale o la tomografia a emissione di positroni, che non è pratica per lo screening della popolazione. I biomarcatori basati sul sangue ora consentono il rilevamento di pTau217, un marcatore strettamente legato alla patologia tau a valle conseguente all’accumulo di amiloide-β.

In questo studio, pTau217 plasmatico elevato è stato utilizzato per classificare gli individui come ADNC-positivi, intermedi o ADNC-negativi, piuttosto che confermare direttamente la patologia cerebrale a livello individuale. Comprendere come la prevalenza dell’ADNC varia in base all’età, allo stato cognitivo e allo stato di portatore di APOE-ε4 può informare l’ammissibilità alle terapie modificanti la malattia, alla pianificazione del servizio sanitario e al processo decisionale personale. Sono necessarie ulteriori ricerche per guidare le strategie di follow-up per i risultati intermedi dei biomarcatori.

Coorte di popolazione e classificazione cognitiva

I ricercatori hanno analizzato 11.486 campioni di plasma provenienti da studi sulla popolazione del Trøndelag Health (HUNT) in Norvegia. Ciò includeva 2.537 partecipanti di età compresa tra 58 e 69,9 anni da HUNT3 e 8.949 partecipanti di età pari o superiore a 70 anni da HUNT4 70+.

La valutazione cognitiva formale è stata eseguita solo nella coorte HUNT4 70+ utilizzando una valutazione clinica completa e il consenso del Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali, quinta edizione (DSM-5). I partecipanti sono stati classificati come cognitivamente normali, con lieve deterioramento cognitivo (MCI) o demenza. Lo stato cognitivo non è stato esaminato nei partecipanti di età inferiore a 70 anni.

Misurazione dei biomarcatori e metodi statistici

Le concentrazioni plasmatiche di pTau217 sono state misurate utilizzando la piattaforma HD-X Single Molecule Array (Simoa) con un test commerciale convalidato. Una strategia a due cutoff ha classificato gli individui come ADNC negativi (meno di 0,40 pg/ml), intermedi (da 0,40 a meno di 0,63 pg/ml) o ADNC positivi (0,63 pg/ml o superiore) secondo le raccomandazioni della Global CEO Initiative. La genotipizzazione APOE ha identificato gli alleli ε2, ε3 e ε4.

La ponderazione della probabilità inversa ha tenuto conto del bias di partecipazione, della selezione nel sottogruppo dei biomarcatori e del prelievo di sangue differenziale. Le associazioni sono state esaminate rispetto all'età, al sesso, all'istruzione, allo stato cognitivo e alla funzionalità renale. La velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) è stata calcolata utilizzando l'equazione Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration 2021. Le analisi esplorative hanno stimato valori predittivi positivi e negativi integrando la prevalenza specifica per età con stime di sensibilità e specificità provenienti da studi esterni. L’ammissibilità alle terapie modificanti la malattia ha seguito le attuali raccomandazioni cliniche.

Differenze di età e stato cognitivo nella prevalenza dell'ADNC

La prevalenza dell’ADNC è aumentata significativamente con l’aumentare dell’età. Utilizzando la soglia ADNC-positiva di 0,63 pg/ml o superiore, la prevalenza stimata era inferiore all’8% negli adulti di età compresa tra 58 e 69,9 anni e si avvicinava al 65% in quelli di età superiore a 90 anni.

Degli adulti di età pari o superiore a 70 anni, circa il 10% è stato classificato come affetto da AD preclinico, definito come cognitivamente normale con positività all'ADNC. Un ulteriore 10,4% è stato classificato come AD prodromico, definito come MCI con positività all'ADNC, e il 9,8% soddisfaceva i criteri per la demenza di AD.

All’interno degli strati cognitivi, circa il 60% delle persone con demenza erano ADNC positive, rispetto al 32,6% delle persone con MCI e al 23,5% degli adulti cognitivamente non compromessi. L’aumento dell’età è stato associato a una maggiore prevalenza di ADNC in tutti i gruppi.

Associazioni genetiche, educative e renali

Le differenze di genere nella prevalenza dell’ADNC erano piccole. Gli uomini di età compresa tra 80 e 89 anni hanno mostrato una prevalenza leggermente superiore rispetto alle donne, riflettendo gli stadi preclinici e prodromici, mentre non è stata osservata alcuna differenza sessuale nella demenza AD.

Il livello di istruzione era inversamente associato alla prevalenza dell’ADNC, in particolare in età avanzata. Quelli con l’istruzione terziaria avevano la prevalenza più bassa, quelli con l’istruzione primaria avevano la prevalenza più alta e quelli con l’istruzione secondaria avevano un livello intermedio.

Lo stato di portatore APOE-ε4 era fortemente associato alla positività dell'ADNC in modo dose-dipendente. La prevalenza è aumentata dal 27,1% nei non portatori al 46,4% nelle persone con un allele ε4 e al 64,6% nelle persone con due alleli ε4.

Una ridotta funzionalità renale è stata associata a concentrazioni più elevate di pTau217, in particolare al di sotto di un eGFR di circa 51 ml/min/1,73 m². Dopo aver aggiustato i dati per fattori demografici e clinici, le comorbidità auto-riferite come malattie cardiovascolari, diabete, cancro e malattia polmonare cronica ostruttiva non erano significativamente associate alla positività all’ADNC.

Implicazioni cliniche e conclusioni a livello di popolazione

Sulla base degli attuali criteri di ammissibilità, circa il 10% della coorte HUNT4 70+ e circa l’11% della popolazione ponderata per età di età pari o superiore a 70 anni potrebbero essere idonei a ricevere terapie anti-amiloide modificanti la malattia. Le analisi del valore predittivo hanno mostrato che il valore predittivo positivo aumentava con l’età mentre il valore predittivo negativo diminuiva, riflettendo gli effetti di prevalenza sottostanti.

Nel complesso, questi risultati dimostrano un pronunciato aumento correlato all'età nella prevalenza stimata dei cambiamenti neuropatologici nella malattia di Alzheimer, con variazioni significative a seconda dello stato cognitivo, del rischio genetico, del livello di istruzione e della funzione renale. Poiché la classificazione era basata su un marcatore surrogato basato sul sangue e non su una conferma neuropatologica diretta, i risultati dovrebbero essere interpretati a livello di popolazione e non come diagnosi individuali.

Fonti: