Een eenvoudige bloedtest onthult verborgen veranderingen van de ziekte van Alzheimer

Een eenvoudige bloedtest onthult verborgen veranderingen van de ziekte van Alzheimer

Uit een grote gemeenschapsstudie blijkt dat aan Alzheimer gerelateerde hersenveranderingen met de leeftijd veel wijdverspreider zijn dan de symptomen alleen al doen vermoeden, wat zowel de belofte als de complexiteit van op bloed gebaseerde screening onderstreept.

Dat blijkt uit een onderzoek dat onlangs in het tijdschrift is gepubliceerdNatuurOnderzoekers schatten de naar leeftijd en cognitie gestratificeerde prevalentie van neuropathologische veranderingen (ADNC's) bij de ziekte van Alzheimer bij volwassenen van 70 jaar en ouder met behulp van plasma gefosforyleerd tau op threonine 217 (pTau217) als een op bloed gebaseerde surrogaatmarker. De studie onderzocht ook associaties met demografische kenmerken, het apolipoproteïne E (APOE) genotype en de nierfunctie.

De ziekte van Alzheimer en de rol van bloedbiomarkers

Dementie vormt wereldwijd een groot probleem voor de volksgezondheid, waarbij de ziekte van Alzheimer (AD) de meest voorkomende oorzaak is. Tot voor kort vereiste de verificatie van neuropathologische veranderingen bij AD, amyloïde-β-plaques en tau-klitten analyse van hersenvocht of positronemissietomografie, wat onpraktisch is voor bevolkingsonderzoek. Op bloed gebaseerde biomarkers maken nu de detectie mogelijk van pTau217, een marker die nauw verbonden is met stroomafwaartse tau-pathologie na accumulatie van amyloïde-β.

In deze studie werd verhoogde plasma-pTau217 gebruikt om individuen te classificeren als ADNC-positief, intermediair of ADNC-negatief, in plaats van de hersenpathologie direct op individueel niveau te bevestigen. Inzicht in de manier waarop ADNC-prevalentie varieert per leeftijd, cognitieve status en APOE-ε4-dragerschap kan informatie opleveren over de geschiktheid voor ziektemodificerende therapieën, planning van de gezondheidszorg en persoonlijke besluitvorming. Aanvullend onderzoek is nodig om vervolgstrategieën voor tussentijdse biomarkerresultaten te begeleiden.

Bevolkingscohort en cognitieve classificatie

Onderzoekers analyseerden 11.486 plasmamonsters uit Trøndelag Health (HUNT) populatiestudies in Noorwegen. Dit omvatte 2.537 deelnemers van 58-69,9 jaar uit HUNT3 en 8.949 deelnemers van 70 jaar en ouder uit HUNT4 70+.

Formele cognitieve beoordeling werd alleen uitgevoerd in het HUNT4 70+ cohort met behulp van uitgebreide klinische beoordeling en de consensus van het Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, vijfde editie (DSM-5). Deelnemers werden geclassificeerd als cognitief normaal, met milde cognitieve stoornissen (MCI) of dementie. De cognitieve status werd niet onderzocht bij deelnemers jonger dan 70 jaar.

Biomarkermeting en statistische methoden

Plasma pTau217-concentraties werden gemeten met behulp van het Single Molecule Array (Simoa) HD-X-platform met een gevalideerde commerciële test. Een strategie met twee cutoffs categoriseerde individuen als ADNC-negatief (minder dan 0,40 pg/ml), gemiddeld (0,40 tot minder dan 0,63 pg/ml) of ADNC-positief (0,63 pg/ml of hoger) volgens de aanbevelingen van het Global CEO Initiative. APOE-genotypering identificeerde de ε2-, ε3- en ε4-allelen.

Inverse waarschijnlijkheidsweging zorgde voor participatiebias, selectie in de biomarkersubgroep en differentiële bloedafname. De associaties werden onderzocht op leeftijd, geslacht, opleiding, cognitieve status en nierfunctie. De geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) werd berekend met behulp van de Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration 2021-vergelijking. Verkennende analyses schatten positieve en negatieve voorspellende waarden door leeftijdsspecifieke prevalentie te integreren met gevoeligheids- en specificiteitsschattingen uit externe onderzoeken. De geschiktheid voor ziektemodificerende therapieën volgde de huidige klinische aanbevelingen.

Leeftijds- en cognitieve statusverschillen in ADNC-prevalentie

De prevalentie van ADNC nam aanzienlijk toe met toenemende leeftijd. Gebruikmakend van de ADNC-positieve drempel van 0,63 pg/ml of hoger, bedroeg de geschatte prevalentie minder dan 8 procent bij volwassenen van 58-69,9 jaar en benaderde deze 65 procent bij volwassenen ouder dan 90 jaar.

Van de volwassenen van 70 jaar en ouder werd ongeveer 10 procent geclassificeerd als preklinisch AD, wat wordt gedefinieerd als cognitief normaal met ADNC-positiviteit. Nog eens 10,4 procent werd geclassificeerd als prodromale AD, gedefinieerd als MCI met ADNC-positiviteit, en 9,8 procent voldeed aan de criteria voor AD-dementie.

Binnen de cognitieve strata was ongeveer 60 procent van de mensen met dementie ADNC-positief, vergeleken met 32,6 procent van de mensen met MCI en 23,5 procent van de cognitief ongehinderde volwassenen. Toenemende leeftijd ging gepaard met een hogere ADNC-prevalentie in alle groepen.

Genetische, educatieve en renale associaties

Geslachtsverschillen in ADNC-prevalentie waren klein. Mannen in de leeftijd van 80-89 jaar vertoonden een iets hogere prevalentie dan vrouwen, wat de preklinische en prodromale stadia weerspiegelt, terwijl er geen sekseverschil werd waargenomen bij AD-dementie.

Het opleidingsniveau was omgekeerd geassocieerd met de prevalentie van ADNC, vooral op oudere leeftijd. Degenen met een tertiaire opleiding hadden de laagste prevalentie, degenen met een basisschoolopleiding hadden de hoogste prevalentie, en degenen met een middelbare opleiding hadden een middelbaar niveau.

De APOE-ε4-dragerstatus was op dosisafhankelijke wijze sterk geassocieerd met ADNC-positiviteit. De prevalentie steeg van 27,1 procent bij niet-dragers naar 46,4 procent bij mensen met één ε4-allel en 64,6 procent bij mensen met twee ε4-allelen.

Een verminderde nierfunctie ging gepaard met hogere pTau217-concentraties, vooral onder een eGFR van ongeveer 51 ml/min/1,73 m². Na correctie voor demografische en klinische factoren waren zelfgerapporteerde comorbiditeiten zoals hart- en vaatziekten, diabetes, kanker en chronische obstructieve longziekte niet significant geassocieerd met ADNC-positiviteit.

Klinische implicaties en conclusies op populatieniveau

Op basis van de huidige geschiktheidscriteria zou ongeveer 10 procent van het HUNT4 70+ cohort en ongeveer 11 procent van de leeftijdsgewogen bevolking van 70 jaar en ouder in aanmerking kunnen komen voor ziektemodificerende anti-amyloïde therapieën. Uit voorspellende waardeanalyses bleek dat de positief voorspellende waarde toenam met de leeftijd, terwijl de negatief voorspellende waarde afnam, wat onderliggende prevalentie-effecten weerspiegelt.

Over het geheel genomen laten deze resultaten een uitgesproken leeftijdsgerelateerde toename zien in de geschatte prevalentie van neuropathologische veranderingen bij de ziekte van Alzheimer, met significante variatie afhankelijk van de cognitieve status, genetisch risico, opleidingsniveau en nierfunctie. Omdat de classificatie gebaseerd was op een op bloed gebaseerde surrogaatmarker en niet op directe neuropathologische bevestiging, moeten de resultaten op populatieniveau worden geïnterpreteerd en niet als individuele diagnoses.

Bronnen: