Enkel blodprøve avslører skjulte endringer av Alzheimers sykdom

Enkel blodprøve avslører skjulte endringer av Alzheimers sykdom

En stor samfunnsstudie viser at Alzheimers-relaterte hjerneforandringer med alderen er langt mer utbredt enn symptomene alene antyder, og understreker både løftet og kompleksiteten til blodbasert screening.

I en studie nylig publisert i tidsskriftetNaturForskere estimerte den alders- og kognisjonsstratifiserte prevalensen av Alzheimers sykdom nevropatologiske endringer (ADNCs) hos voksne i alderen 70 år og eldre ved å bruke plasmafosforylert tau ved treonin 217 (pTau217) som en blodbasert surrogatmarkør. Studien undersøkte også assosiasjoner til demografiske egenskaper, apolipoprotein E (APOE) genotype og nyrefunksjon.

Alzheimers sykdom og rollen til biomarkører i blod

Demens representerer en stor folkehelseutfordring over hele verden, med Alzheimers sykdom (AD) som den vanligste årsaken. Inntil nylig krevde verifisering av AD nevropatologiske endringer, amyloid-β-plakk og tau-floker cerebrospinalvæskeanalyse eller positronemisjonstomografi, noe som er upraktisk for befolkningsscreening. Blodbaserte biomarkører muliggjør nå påvisning av pTau217, en markør som er nært knyttet til nedstrøms tau-patologi etter amyloid-β-akkumulering.

I denne studien ble forhøyet plasma pTau217 brukt til å klassifisere individer som ADNC-positive, middels eller ADNC-negative, i stedet for å direkte bekrefte hjernepatologi på individnivå. Å forstå hvordan ADNC-prevalens varierer etter alder, kognitiv status og APOE-ε4-bærerstatus kan informere om kvalifisering for sykdomsmodifiserende terapier, helsetjenesteplanlegging og personlig beslutningstaking. Ytterligere forskning er nødvendig for å veilede oppfølgingsstrategier for mellomliggende biomarkørresultater.

Befolkningskohort og kognitiv klassifisering

Forskere analyserte 11 486 plasmaprøver fra Trøndelag Helse (HUNT) befolkningsstudier i Norge. Dette inkluderte 2 537 deltakere i alderen 58–69,9 år fra HUNT3 og 8 949 deltakere i alderen 70 år og eldre fra HUNT4 70+.

Formell kognitiv vurdering ble kun utført i HUNT4 70+-kohorten ved bruk av omfattende klinisk vurdering og Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition (DSM-5) konsensus. Deltakerne ble klassifisert som kognitivt normale, med mild kognitiv svikt (MCI) eller demens. Kognitiv status ble ikke undersøkt hos deltakere under 70 år.

Biomarkørmåling og statistiske metoder

Plasma pTau217-konsentrasjoner ble målt ved å bruke Single Molecule Array (Simoa) HD-X-plattformen med en validert kommersiell analyse. En strategi med to grenser kategoriserte individer som ADNC-negative (mindre enn 0,40 pg/mL), middels (0,40 til mindre enn 0,63 pg/mL), eller ADNC-positive (0,63 pg/mL eller høyere) i henhold til Global CEO Initiative-anbefalingene. APOE-genotyping identifiserte ε2-, ε3- og ε4-allelene.

Invers sannsynlighetsvekting sto for deltakelsesskjevhet, seleksjon i biomarkørundergruppen og differensiell blodprøvetaking. Sammenhengene ble undersøkt med hensyn til alder, kjønn, utdanning, kognitiv status og nyrefunksjon. Estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) ble beregnet ved bruk av Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration 2021-ligningen. Utforskende analyser estimerte positive og negative prediktive verdier ved å integrere aldersspesifikk prevalens med sensitivitets- og spesifisitetsestimater fra eksterne studier. Kvalifisering for sykdomsmodifiserende terapier fulgte gjeldende kliniske anbefalinger.

Alder og kognitive statusforskjeller i ADNC-prevalens

ADNC-prevalens økte betydelig med økende alder. Ved å bruke den ADNC-positive terskelen på 0,63 pg/ml eller høyere, var den estimerte prevalensen mindre enn 8 prosent hos voksne i alderen 58-69,9 år og nærmet seg 65 prosent hos de eldre enn 90 år.

Av voksne i alderen 70 år og eldre ble omtrent 10 prosent klassifisert som å ha preklinisk AD, som er definert som kognitivt normal med ADNC-positivitet. Ytterligere 10,4 prosent ble klassifisert som prodromal AD, definert som MCI med ADNC-positivitet, og 9,8 prosent oppfylte kriteriene for AD-demens.

Innenfor kognitive lag var omtrent 60 prosent av personer med demens ADNC-positive, sammenlignet med 32,6 prosent av personer med MCI og 23,5 prosent av kognitivt uhemmede voksne. Økende alder var assosiert med høyere ADNC-prevalens i alle grupper.

Genetiske, pedagogiske og renale assosiasjoner

Kjønnsforskjeller i ADNC-prevalens var små. Menn i alderen 80–89 år viste en litt høyere prevalens enn kvinner, noe som gjenspeiler prekliniske og prodromale stadier, mens ingen kjønnsforskjell ble observert ved AD demens.

Utdanningsnivå var omvendt assosiert med ADNC-prevalens, spesielt i eldre aldre. De med høyere utdanning hadde lavest prevalens, de med grunnskoleutdanning hadde høyest prevalens, og de med videregående utdanning hadde et middels nivå.

APOE-ε4-bærerstatus var sterkt assosiert med ADNC-positivitet på en doseavhengig måte. Prevalensen økte fra 27,1 prosent hos ikke-bærere til 46,4 prosent hos personer med ett ε4-allel og 64,6 prosent hos personer med to ε4-alleler.

Nedsatt nyrefunksjon var assosiert med høyere pTau217-konsentrasjoner, spesielt under en eGFR på ca. 51 ml/min/1,73 m². Etter justering for demografiske og kliniske faktorer, var ikke selvrapporterte komorbiditeter som kardiovaskulær sykdom, diabetes, kreft og kronisk obstruktiv lungesykdom signifikant assosiert med ADNC-positivitet.

Kliniske implikasjoner og konklusjoner på populasjonsnivå

Basert på gjeldende kvalifikasjonskriterier kan omtrent 10 prosent av HUNT4 70+-kohorten og omtrent 11 prosent av den aldersvektede befolkningen i alderen 70 år og eldre være kvalifisert for sykdomsmodifiserende anti-amyloidbehandlinger. Prediktive verdianalyser viste at den positive prediktive verdien økte med alderen mens den negative prediktive verdien sank, noe som reflekterte underliggende prevalenseffekter.

Samlet sett viser disse resultatene en uttalt aldersrelatert økning i estimert forekomst av nevropatologiske endringer i Alzheimers sykdom, med betydelig variasjon avhengig av kognitiv status, genetisk risiko, utdanningsnivå og nyrefunksjon. Fordi klassifiseringen var basert på en blodbasert surrogatmarkør og ikke på direkte nevropatologisk bekreftelse, bør resultatene tolkes på populasjonsnivå og ikke som individuelle diagnoser.

Kilder: