Gene und biologische Netzwerke, die das Langzeit-COVID-Risiko erhöhen

Gene und biologische Netzwerke, die das Langzeit-COVID-Risiko erhöhen

Durch die Verbindung kausaler Genetik mit der Theorie der Netzwerkkontrolle deckt diese Studie verborgene Treiber von Long-COVID auf und bietet neue Erkenntnisse darüber, warum sich die Erkrankung so unterschiedlich auf Patienten auswirkt.

Studie: Integratives Multi-Omics-Framework für die kausale Genentdeckung bei Long COVID. Bildnachweis: Daisy Daisy/Shutterstock.com

Die Pandemie der Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) forderte ab 2020 einen hohen Tribut an das Leben und die Gesundheit der Menschen. Obwohl die Schwere der Pandemie nachgelassen hat, plagen ihre langfristigen Folgen weiterhin Hunderttausende Überlebende.

Eine kürzlich in der Zeitschrift veröffentlichte Studie PLoS Computational Biology untersucht mithilfe von Multi-Omics-Tools die Gene, die dem Risiko für langes COVID zugrunde liegen.

Long-COVID betrifft Millionen mit unterschiedlichen anhaltenden Symptomen

Postakute Folgen einer SARS-CoV-2-Infektion (PASC), auch bekannt als Long-COVID, bezieht sich auf anhaltende oder neue Symptome, die nach einer Infektion mit dem schweren akuten respiratorischen Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) auftreten. Bis zu 20 % der Menschen sind davon betroffen, auch in subklinischer Form.

Allerdings variiert die gemeldete Prävalenz aufgrund der unterschiedlichen Definitionen verschiedener Organisationen, darunter der Weltgesundheitsorganisation (WHO) und des National Institute for Health and Care Excellence (NICE).

Zu den langfristigen COVID-Symptomen gehören neurologische (Gehirnnebel, Kopfschmerzen, Gedächtnisprobleme), respiratorische (Atembeschwerden, Engegefühl in der Brust, verminderte körperliche Leistungsfähigkeit), muskuloskelettale (anhaltende starke Müdigkeit, Myalgie, Gelenkschmerzen), kardiovaskuläre (Brustschmerzen, schneller Herzschlag, schwankender Blutdruck) und entzündliche Symptome (geschwollene Lymphknoten, leichtes Fieber).

Zu den bekannten Risikofaktoren für Long-COVID gehören Geschlecht, Alter und das Vorliegen einer Vorerkrankung. Allerdings sind die genetischen Grundlagen unklar, was die aktuelle Studie motiviert. Dieses Wissen würde dazu beitragen, genauere Diagnosen zu entwickeln und zukünftige personalisierte Therapien für diese weit verbreitete Erkrankung zu unterstützen.

Multi-Omics-Daten bilden die Grundlage für ein neues kausales Gen-Framework

Die aktuelle Studie nutzte eine maßgeschneiderte Multi-Omics-Plattform, die zwei Analysemethoden kombiniert: eine zur Identifizierung potenzieller Gene, die mit Long-COVID assoziiert sind, und die andere zur Identifizierung von Netzwerk-„Treiber“-Genen, die die Kontrolle über krankheitsbedingte biologische Signalwege ausüben.

Die Rechenplattform umfasste mehrere Arten biologischer Daten und mathematische Methoden, die zusammen einen umfassenden Rahmen zur Analyse der genetischen Ursachen von Long-COVID bilden.

Zu den in diesem integrierten Ansatz verwendeten Methoden gehörten:

• Transkriptomweite Mendelsche Randomisierung (TWMR) zur Unterstützung bei der Suche nach Genen mit Hinweisen auf kausale Auswirkungen auf das Langzeit-COVID-Risiko oder den Langzeit-COVID-Schutz
• Quantitative Expression Trait Loci (eQTLs) zur Untersuchung genetischer Varianten auf ihren Einfluss auf die Genexpression
• Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) zur Identifizierung von Zusammenhängen zwischen genetischen Varianten und dem Risiko einer langen COVID-Erkrankung
• RNA-Sequenzierung (RNA-seq) zur Untersuchung der tatsächlichen Veränderungen der Genexpression bei Long-COVID
• Das menschliche Protein-Protein-Interaktionsnetzwerk (PPI), das untersucht, wie Proteine ​​interagieren, und mithilfe der Netzwerkkontrolltheorie wichtige regulatorische Kontrollpunkte identifiziert

Die Autoren integrierten diese, um einen kombinierten Score für jedes Gen zu bilden:

Endergebnis=α⋅(TWMR-Score)+(1−α)⋅(CT-Score)

Wobei der Parameter α es Benutzern ermöglicht, den Beitrag der direkten kausalen Schlussfolgerung gegenüber der Netzwerksteuerbarkeit abzuwägen.

Die Studie priorisiert 32 Gene, die mit langem COVID in Zusammenhang stehen

Die Studie identifizierte 32 Kandidatengene, die wahrscheinlich Long-COVID verursachen. Davon wurden 19 von früheren Forschern gemeldet, was die aktuelle Studie unterstützt. Mittlerweile wurden 13 erstmals identifiziert und bedürfen weiterer Untersuchungen. Diese Reihe von Genen ist an der Reaktion des Wirts auf das Virus, an der Fähigkeit des Virus, krebsartige Veränderungen in Zellen hervorzurufen, sowie an der Regulierung der Immunantwort und des Zellzyklus des Wirts beteiligt.

Mithilfe von Anreicherungsanalysen wurde deutlich, dass bei Long-COVID, bei Autoimmun- und Bindegewebserkrankungen sowie bei bestimmten Syndromen und Stoffwechselerkrankungen derselbe Satz an Genen beteiligt war. Dies erklärt, warum erstere mit so unterschiedlichen Symptomen auftritt.

Die Wissenschaftler klassifizierten die ursächlichen Gene anhand ihrer Expressionsprofile, um drei Subtypen von Long-COVID zu identifizieren. Diese hatten unterschiedliche Symptome, unterschiedliche zugrunde liegende Krankheitswege und unterschiedliche klinische Merkmale.

Die Forscher entwickelten eine kostenlose Open-Source-App auf dem Shiny-Framework, um anderen Benutzern die freie Untersuchung, Suche und Analyse ihrer Daten mithilfe ihrer eigenen Filter und Parameter zu ermöglichen. Dies kann verwendet werden, um mithilfe der Mendelschen Randomisierung oder der Kontrolltheorie Listen mutmaßlicher ursächlicher Gene zu erstellen. Es hilft auch dabei, die Ergebnisse der aktuellen Studie zu reproduzieren.

Die Kombination von Kausalität und Netzwerkbiologie stärkt die Entdeckung

Zu den Stärken dieser Studie gehört die Kombination der kausalen Schlussfolgerung mittels MR mit der Netzwerkkontrolltheorie, wodurch sowohl die direkten Auswirkungen der kausalen Genexpression als auch die Auswirkungen von Störungen an Kontrollpunkten auf das gesamte System erfasst werden. Zweitens ist die Verwendung von Multi-Omics-Daten einer Studie überlegen, die nur auf einer einzigen Datenart basiert.

Darüber hinaus ging die Genentdeckung mit der Identifizierung von Krankheitssubtypen einher, wodurch diese klinisch relevant wurden, und mit der Entwicklung eines interaktiven Benutzertools. Mit der Shiny-App können Benutzer mehr Daten finden, indem sie bestimmen, wie viel Fokus sie entweder auf direkt kausale Gene oder auf die Auswirkung regulatorischer Kontrolle auf das Netzwerk legen möchten.

Ziele für zukünftige Diagnostik und Therapien

„Dieser integrative Rahmen beleuchtet neue kausale Mechanismen und therapeutische Ziele und treibt präzisionsmedizinische Strategien für Long-COVID voran“, schließen die Autoren und betonen gleichzeitig, dass diese Ergebnisse eine Grundlage für zukünftige Forschung bilden.

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