الجينات والشبكات البيولوجية التي تزيد من خطر الإصابة بفيروس كورونا على المدى الطويل

الجينات والشبكات البيولوجية التي تزيد من خطر الإصابة بفيروس كورونا على المدى الطويل

من خلال الجمع بين علم الوراثة السببية ونظرية التحكم في الشبكة، تكشف هذه الدراسة عن الدوافع الخفية لمرض كوفيد الطويل الأمد وتقدم رؤى جديدة حول سبب تأثير المرض على المرضى بشكل مختلف.

يذاكر:إطار عمل متكامل متعدد الأوميات لاكتشاف الجينات السببية في فيروس كورونا الطويل. مصدر الصورة: ديزي ديزي / Shutterstock.com

ألحقت جائحة مرض فيروس كورونا 2019 (كوفيد-19) خسائر فادحة بحياة الناس وصحتهم بدءًا من عام 2020. وعلى الرغم من انخفاض شدة الوباء، إلا أن عواقبه طويلة المدى لا تزال تؤثر على مئات الآلاف من الناجين.

دراسة نشرت مؤخرا في المجلةPLoS علم الأحياء الحسابييدرس الجينات الكامنة وراء مخاطر الإصابة بفيروس كورونا على المدى الطويل باستخدام أدوات متعددة الأوميكس.

يؤثر فيروس كورونا الطويل على الملايين بدرجات متفاوتة من الأعراض المستمرة

تشير عقابيل ما بعد الحادة لعدوى سارس-كوف-2 (PASC)، والمعروفة أيضًا باسم كوفيد الطويل- إلى الأعراض المستمرة أو الجديدة التي تحدث بعد الإصابة بفيروس كورونا المتلازمة التنفسية الحادة الوخيمة 2 (سارس-كوف-2). ويؤثر على ما يصل إلى 20% من الأشخاص، حتى في الشكل دون السريري.

ومع ذلك، فإن معدل الانتشار المبلغ عنه يختلف بسبب التعريفات المختلفة من قبل المنظمات المختلفة، بما في ذلك منظمة الصحة العالمية (WHO) والمعهد الوطني للتميز في الرعاية الصحية (NICE).

تشمل أعراض فيروس كورونا طويلة المدى الأعراض العصبية (ضباب الدماغ، والصداع، ومشاكل الذاكرة)، والجهاز التنفسي (صعوبة التنفس، وضيق الصدر، وانخفاض القدرة على ممارسة الرياضة)، والجهاز العضلي الهيكلي (التعب الشديد المستمر، وألم عضلي، وآلام المفاصل)، والقلب والأوعية الدموية (ألم في الصدر، وسرعة ضربات القلب، وتقلب ضغط الدم)، والأعراض الالتهابية (تضخم الغدد الليمفاوية، والحمى الخفيفة).

تشمل عوامل الخطر المعروفة لفيروس كورونا طويل الأمد الجنس والعمر ووجود مرض سابق. ومع ذلك، فإن الأساس الجيني غير واضح، مما يحفز الدراسة الحالية. ستساعد هذه المعرفة في تطوير تشخيصات أكثر دقة ودعم العلاجات الشخصية المستقبلية لهذه الحالة المنتشرة.

تشكل بيانات omics المتعددة الأساس لإطار جيني سببي جديد

استخدمت الدراسة الحالية منصة متعددة الأوميات مصممة خصيصًا تجمع بين طريقتين للتحليل: واحدة لتحديد الجينات المحتملة المرتبطة بكوفيد طويل الأمد والأخرى لتحديد جينات "محرك" الشبكة التي تمارس السيطرة على المسارات البيولوجية المرتبطة بالمرض.

وتضمنت المنصة الحسابية أنواعًا متعددة من البيانات البيولوجية والأساليب الرياضية، والتي تشكل معًا إطارًا شاملاً لتحليل الأسباب الجينية لفيروس كورونا الطويل.

وشملت الأساليب المستخدمة في هذا النهج المتكامل ما يلي:

• Transkriptomweite Mendelsche Randomisierung (TWMR) zur Unterstützung bei der Suche nach Genen mit Hinweisen auf kausale Auswirkungen auf das Langzeit-COVID-Risiko oder den Langzeit-COVID-Schutz
• Quantitative Expression Trait Loci (eQTLs) zur Untersuchung genetischer Varianten auf ihren Einfluss auf die Genexpression
• Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) zur Identifizierung von Zusammenhängen zwischen genetischen Varianten und dem Risiko einer langen COVID-Erkrankung
• RNA-Sequenzierung (RNA-seq) zur Untersuchung der tatsächlichen Veränderungen der Genexpression bei Long-COVID
• Das menschliche Protein-Protein-Interaktionsnetzwerk (PPI), das untersucht, wie Proteine ​​interagieren, und mithilfe der Netzwerkkontrolltheorie wichtige regulatorische Kontrollpunkte identifiziert

قام المؤلفون بدمج هذه العناصر لتكوين درجة مجمعة لكل جين:

النتيجة النهائية=α⋅(درجة TWMR)+(1−α)⋅(درجة CT)

حيث تسمح المعلمة α للمستخدمين بتقييم مساهمة الاستدلال السببي المباشر مقابل إمكانية التحكم في الشبكة.

تعطي الدراسة الأولوية لـ 32 جينًا مرتبطًا بكوفيد طويل الأمد

وحددت الدراسة 32 جينًا مرشحًا من المحتمل أن تسبب مرض كوفيد طويل الأمد. ومن بين هذه الحالات، تم الإبلاغ عن 19 حالة من قبل باحثين سابقين، مما يدعم الدراسة الحالية. تم الآن التعرف على ثلاثة عشر شخصًا للمرة الأولى ويتطلبون مزيدًا من التحقيق. وتشارك هذه المجموعة من الجينات في استجابة المضيف للفيروس، وقدرة الفيروس على إحداث تغيرات سرطانية في الخلايا، وتنظيم الاستجابة المناعية للمضيف ودورة الخلية.

باستخدام تحليلات التخصيب، أصبح من الواضح أن نفس المجموعة من الجينات كانت متورطة في مرض كوفيد طويل الأمد، وأمراض المناعة الذاتية والأنسجة الضامة، وبعض المتلازمات والأمراض الأيضية. وهذا ما يفسر سبب حدوث الأول مع مثل هذه الأعراض المختلفة.

وصنف العلماء الجينات المسببة بناءً على ملفات تعريف التعبير الخاصة بها لتحديد ثلاثة أنواع فرعية من فيروس كورونا الطويل. وكان لهذه الأعراض أعراض مختلفة، ومسارات مرضية مختلفة وميزات سريرية مختلفة.

قام الباحثون بتطوير تطبيق مجاني مفتوح المصدر على إطار عمل Shiny للسماح للمستخدمين الآخرين باستكشاف بياناتهم والبحث فيها وتحليلها بحرية باستخدام عوامل التصفية والمعلمات الخاصة بهم. يمكن استخدام هذا لإنشاء قوائم الجينات المسببة المفترضة باستخدام التوزيع العشوائي المندلي أو نظرية التحكم. كما أنه يساعد على إعادة إنتاج نتائج الدراسة الحالية.

إن الجمع بين السببية وبيولوجيا الشبكة يعزز الاكتشاف

تشمل نقاط القوة في هذه الدراسة الجمع بين الاستدلال السببي باستخدام الرنين المغناطيسي ونظرية التحكم في الشبكة، وبالتالي التقاط كل من التأثيرات المباشرة للتعبير الجيني السببي وتأثيرات الاضطرابات عند نقاط التحكم على النظام بأكمله. ثانيًا، يتفوق استخدام بيانات omics المتعددة على دراسة تعتمد على نوع واحد فقط من البيانات.

بالإضافة إلى ذلك، كان اكتشاف الجينات مصحوبًا بتحديد الأنواع الفرعية للمرض، مما يجعلها ذات صلة سريريًا، وتطوير أداة مستخدم تفاعلية. يتيح تطبيق Shiny للمستخدمين العثور على المزيد من البيانات من خلال تحديد مقدار التركيز الذي يريدون وضعه على الجينات السببية المباشرة أو تأثير التحكم التنظيمي على الشبكة.

أهداف التشخيص والعلاجات المستقبلية

وخلص الباحثون إلى أن "هذا الإطار التكاملي يسلط الضوء على آليات سببية جديدة وأهداف علاجية ويطور استراتيجيات الطب الدقيق لمرض كوفيد الطويل الأمد"، مع التأكيد على أن هذه النتائج توفر أساسًا للبحث المستقبلي.

قم بتنزيل نسختك PDF الآن!

مصادر: