Гени и биологични мрежи, които увеличават дългосрочния риск от COVID

Гени и биологични мрежи, които увеличават дългосрочния риск от COVID

Чрез комбиниране на причинно-следствената генетика с теорията за мрежовия контрол, това проучване разкрива скритите двигатели на дългия COVID и предлага нови прозрения защо болестта засяга пациентите по толкова различен начин.

проучване:Интегративна мултиомична рамка за откриване на каузален ген при Long COVID. Снимка: Дейзи Дейзи/Shutterstock.com

Пандемията от коронавирусната болест 2019 (COVID-19) взе тежки жертви върху живота и здравето на хората, започвайки през 2020 г. Въпреки че тежестта на пандемията намаля, нейните дългосрочни последици продължават да измъчват стотици хиляди оцелели.

Проучване, публикувано наскоро в списаниетоPLoS изчислителна биологияизучава гените, които са в основата на дългия риск от COVID, използвайки инструменти за мултиомика.

Дългият COVID засяга милиони с различна степен на постоянни симптоми

Пост-остри последствия от инфекция със SARS-CoV-2 (PASC), известни също като long-COVID, се отнасят до персистиращи или нови симптоми, които възникват след инфекция с тежък остър респираторен синдром коронавирус 2 (SARS-CoV-2). Засяга до 20% от хората, дори и в субклинична форма.

Докладваното разпространение обаче варира поради различни определения от различни организации, включително Световната здравна организация (СЗО) и Националния институт за здравеопазване и високи постижения в грижите (NICE).

Дългосрочните симптоми на COVID включват неврологични (мозъчна мъгла, главоболие, проблеми с паметта), респираторни (затруднено дишане, стягане в гърдите, намален капацитет за упражнения), мускулно-скелетни (постоянна силна умора, миалгия, болки в ставите), сърдечно-съдови (болка в гърдите, учестен пулс, променливо кръвно налягане) и възпалителни симптоми (подути лимфни възли, лека треска).

Известните рискови фактори за продължителен COVID включват пол, възраст и наличие на предишно заболяване. Генетичната основа обаче е неясна, което мотивира настоящото изследване. Това знание ще помогне за разработването на по-точни диагнози и ще подпомогне бъдещите персонализирани терапии за това широко разпространено състояние.

Данните за мултиомика формират основата за нова каузална генна рамка

Настоящото проучване използва персонализирана мулти-омика платформа, която комбинира два метода за анализ: единият за идентифициране на потенциални гени, свързани с дълъг COVID, а другият за идентифициране на мрежови „драйверни“ гени, които упражняват контрол върху свързаните с болестта биологични пътища.

Изчислителната платформа включва множество видове биологични данни и математически методи, които заедно формират цялостна рамка за анализиране на генетичните причини за Long COVID.

Методите, използвани в този интегриран подход, включват:

• Transkriptomweite Mendelsche Randomisierung (TWMR) zur Unterstützung bei der Suche nach Genen mit Hinweisen auf kausale Auswirkungen auf das Langzeit-COVID-Risiko oder den Langzeit-COVID-Schutz
• Quantitative Expression Trait Loci (eQTLs) zur Untersuchung genetischer Varianten auf ihren Einfluss auf die Genexpression
• Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) zur Identifizierung von Zusammenhängen zwischen genetischen Varianten und dem Risiko einer langen COVID-Erkrankung
• RNA-Sequenzierung (RNA-seq) zur Untersuchung der tatsächlichen Veränderungen der Genexpression bei Long-COVID
• Das menschliche Protein-Protein-Interaktionsnetzwerk (PPI), das untersucht, wie Proteine ​​interagieren, und mithilfe der Netzwerkkontrolltheorie wichtige regulatorische Kontrollpunkte identifiziert

Авторите ги интегрират, за да формират комбиниран резултат за всеки ген:

Краен резултат=α⋅(TWMR резултат)+(1−α)⋅(CT резултат)

Където параметърът α позволява на потребителите да претеглят приноса на прякото причинно-следствено заключение спрямо контролируемостта на мрежата.

Проучването дава приоритет на 32 гена, свързани с дългия COVID

Проучването идентифицира 32 кандидат-гена, които вероятно причиняват дълъг COVID. От тях 19 са докладвани от предишни изследователи, подкрепяйки настоящото проучване. Тринадесет вече са идентифицирани за първи път и изискват допълнително разследване. Този набор от гени участва в реакцията на гостоприемника към вируса, способността на вируса да причинява ракови промени в клетките и регулирането на имунния отговор и клетъчния цикъл на гостоприемника.

С помощта на анализи за обогатяване стана ясно, че един и същ набор от гени участва в продължителен COVID, автоимунни заболявания и заболявания на съединителната тъкан, както и определени синдроми и метаболитни заболявания. Това обяснява защо първото протича с толкова различни симптоми.

Учените класифицираха гените причинители въз основа на техните профили на експресия, за да идентифицират три подтипа на Long COVID. Те са имали различни симптоми, различни пътища на основното заболяване и различни клинични характеристики.

Изследователите разработиха безплатно приложение с отворен код върху рамката Shiny, за да позволят на други потребители свободно да изследват, търсят и анализират своите данни, използвайки свои собствени филтри и параметри. Това може да се използва за генериране на списъци с предполагаеми причинно-следствени гени, използвайки менделска рандомизация или теория за контрол. Той също така помага за възпроизвеждане на резултатите от текущото проучване.

Комбинацията от причинно-следствена връзка и мрежова биология засилва откритието

Силните страни на това изследване включват комбинацията от причинно-следствени изводи, използващи MR с теория за контрол на мрежата, като по този начин се улавят както преките ефекти от каузалната генна експресия, така и ефектите от смущенията в контролните точки върху цялата система. Второ, използването на мултиомични данни е по-добро от изследване, базирано само на един тип данни.

В допълнение, откриването на ген беше придружено от идентифициране на подтипове на заболяването, което ги прави клинично значими, и разработването на интерактивен потребителски инструмент. Приложението Shiny позволява на потребителите да намерят повече данни, като определят колко акцент искат да поставят или върху директно причинно-следствените гени, или върху въздействието на регулаторния контрол върху мрежата.

Цели за бъдеща диагностика и терапии

„Тази интегративна рамка осветява нови причинно-следствени механизми и терапевтични цели и усъвършенства стратегиите за прецизна медицина за дългосрочен COVID“, заключават авторите, като същевременно подчертават, че тези констатации осигуряват основа за бъдещи изследвания.

Изтеглете вашето PDF копие сега!

източници: