Geny a biologické sítě, které zvyšují dlouhodobé riziko COVID

Geny a biologické sítě, které zvyšují dlouhodobé riziko COVID

Kombinací kauzální genetiky s teorií síťové kontroly tato studie odhaluje skryté faktory dlouhodobého COVID a nabízí nový pohled na to, proč nemoc postihuje pacienty tak odlišně.

Studie:Integrativní multi-omický rámec pro objev kauzálního genu v Long COVID. Fotografický kredit: Daisy Daisy/Shutterstock.com

Pandemie koronavirového onemocnění 2019 (COVID-19) si od roku 2020 vyžádala krutou daň na životech a zdraví lidí. I když se závažnost pandemie zmírnila, její dlouhodobé následky nadále sužují stovky tisíc přeživších.

Studie nedávno zveřejněná v časopisePLoS výpočetní biologiestuduje geny, které jsou základem dlouhodobého rizika COVID, pomocí multiomických nástrojů.

Long COVID postihuje miliony lidí s různým stupněm přetrvávajících příznaků

Postakutní následky infekce SARS-CoV-2 (PASC), známé také jako long-COVID, označují přetrvávající nebo nové příznaky, které se objevují po infekci koronavirem 2 (SARS-CoV-2) s těžkým akutním respiračním syndromem. Postihuje až 20 % lidí, a to i v subklinické formě.

Hlášená prevalence se však liší kvůli různým definicím různých organizací, včetně Světové zdravotnické organizace (WHO) a Národního institutu pro excelenci zdraví a péče (NICE).

Mezi dlouhodobé příznaky COVID patří neurologické (mozková mlha, bolesti hlavy, problémy s pamětí), respirační (ztížené dýchání, tíseň na hrudi, snížená zátěžová kapacita), muskuloskeletální (přetrvávající těžká únava, myalgie, bolesti kloubů), kardiovaskulární (bolest na hrudi, zrychlený tep, kolísání krevního tlaku) a zánětlivé příznaky (zduření lymfatických uzlin, mírná horečka).

Mezi známé rizikové faktory dlouhodobého COVID patří pohlaví, věk a přítomnost předchozího onemocnění. Genetický základ je však nejasný, což motivuje současnou studii. Tyto znalosti by pomohly vyvinout přesnější diagnózy a podpořily budoucí personalizované terapie tohoto rozšířeného stavu.

Multi-omická data tvoří základ pro nový kauzální genový rámec

Současná studie používala přizpůsobenou platformu multi-omics, která kombinuje dvě analytické metody: jednu k identifikaci potenciálních genů spojených s dlouhým COVID a druhou k identifikaci síťových „driverových“ genů, které vykonávají kontrolu nad biologickými cestami souvisejícími s onemocněním.

Výpočetní platforma zahrnovala několik typů biologických dat a matematických metod, které dohromady tvoří komplexní rámec pro analýzu genetických příčin Long COVID.

Metody použité v tomto integrovaném přístupu zahrnovaly:

• Transkriptomweite Mendelsche Randomisierung (TWMR) zur Unterstützung bei der Suche nach Genen mit Hinweisen auf kausale Auswirkungen auf das Langzeit-COVID-Risiko oder den Langzeit-COVID-Schutz
• Quantitative Expression Trait Loci (eQTLs) zur Untersuchung genetischer Varianten auf ihren Einfluss auf die Genexpression
• Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) zur Identifizierung von Zusammenhängen zwischen genetischen Varianten und dem Risiko einer langen COVID-Erkrankung
• RNA-Sequenzierung (RNA-seq) zur Untersuchung der tatsächlichen Veränderungen der Genexpression bei Long-COVID
• Das menschliche Protein-Protein-Interaktionsnetzwerk (PPI), das untersucht, wie Proteine ​​interagieren, und mithilfe der Netzwerkkontrolltheorie wichtige regulatorische Kontrollpunkte identifiziert

Autoři je integrovali a vytvořili kombinované skóre pro každý gen:

Konečný výsledek=α⋅(skóre TWMR)+(1−α)⋅(skóre CT)

Kde parametr α umožňuje uživatelům zvážit příspěvek přímé kauzální inference oproti ovladatelnosti sítě.

Studie upřednostňuje 32 genů spojených s dlouhým COVID

Studie identifikovala 32 kandidátních genů, které pravděpodobně způsobují dlouhý COVID. Z toho bylo 19 hlášeno předchozími výzkumníky, kteří podpořili současnou studii. Nyní bylo poprvé identifikováno třináct a vyžadují další vyšetřování. Tato sada genů se podílí na reakci hostitele na virus, na schopnosti viru způsobit rakovinné změny v buňkách a na regulaci imunitní reakce a buněčného cyklu hostitele.

Pomocí analýz obohacení se ukázalo, že stejná sada genů se podílela na dlouhodobém COVID, autoimunitních onemocněních a onemocněních pojivové tkáně a některých syndromech a metabolických onemocněních. To vysvětluje, proč se první vyskytuje s tak odlišnými příznaky.

Vědci klasifikovali kauzativní geny na základě jejich expresních profilů, aby identifikovali tři podtypy Long COVID. Ty měly různé symptomy, různé základní cesty onemocnění a různé klinické rysy.

Výzkumníci vyvinuli bezplatnou aplikaci s otevřeným zdrojovým kódem v rámci Shiny, která umožňuje ostatním uživatelům volně prozkoumávat, vyhledávat a analyzovat svá data pomocí vlastních filtrů a parametrů. To lze použít ke generování seznamů domnělých kauzativních genů pomocí Mendelovské randomizace nebo teorie kontroly. Pomáhá také reprodukovat výsledky současné studie.

Kombinace kauzality a síťové biologie posiluje objevování

Mezi silné stránky této studie patří kombinace kauzální inference pomocí MR s teorií síťového řízení, čímž jsou zachyceny jak přímé účinky exprese kauzálních genů, tak účinky poruch v kontrolních bodech na celý systém. Za druhé, použití multi-omických dat je lepší než studie založené pouze na jediném typu dat.

Kromě toho byl objev genu doprovázen identifikací podtypů onemocnění, díky nimž jsou klinicky relevantní, a vývojem interaktivního uživatelského nástroje. Aplikace Shiny umožňuje uživatelům najít více dat tím, že určí, jak moc se chtějí zaměřit buď na přímo kauzální geny, nebo na dopad regulační kontroly na síť.

Cíle pro budoucí diagnostiku a terapie

„Tento integrační rámec osvětluje nové kauzální mechanismy a terapeutické cíle a posouvá strategie přesné medicíny pro dlouhodobou COVID,“ uzavírají autoři a zároveň zdůrazňují, že tato zjištění poskytují základ pro budoucí výzkum.

Stáhněte si svou kopii PDF nyní!

Zdroje: