Gener og biologiske netværk, der øger langsigtet COVID-risiko

Gener og biologiske netværk, der øger langsigtet COVID-risiko

Ved at kombinere kausal genetik med netværkskontrolteori afslører denne undersøgelse skjulte årsager til langvarig COVID og giver ny indsigt i, hvorfor sygdommen påvirker patienter så forskelligt.

Studere:Integrativ multi-omics-ramme for årsagsgenopdagelse i Long COVID. Fotokredit: Daisy Daisy/Shutterstock.com

Pandemien med coronavirus sygdom 2019 (COVID-19) tog hårdt på folks liv og helbred fra og med 2020. Selvom pandemiens alvor er blevet mindre, fortsætter dens langsigtede konsekvenser med at plage hundredtusindvis af overlevende.

En undersøgelse offentliggjort for nylig i tidsskriftetPLoS Computational Biologystuderer generne bag lang COVID-risiko ved hjælp af multi-omics værktøjer.

Lang COVID påvirker millioner med forskellige grader af vedvarende symptomer

Post-akutte følgesygdomme af SARS-CoV-2-infektion (PASC), også kendt som lang-COVID, refererer til vedvarende eller nye symptomer, der opstår efter infektion med alvorligt akut respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Det påvirker op til 20% af mennesker, selv i subklinisk form.

Den rapporterede prævalens varierer dog på grund af forskellige definitioner af forskellige organisationer, herunder Verdenssundhedsorganisationen (WHO) og National Institute for Health and Care Excellence (NICE).

Langsigtede COVID-symptomer omfatter neurologiske (hjernetåge, hovedpine, hukommelsesproblemer), åndedræt (åndedrætsbesvær, trykken for brystet, nedsat træningskapacitet), muskuloskeletale (vedvarende svær træthed, myalgi, ledsmerter), kardiovaskulær (brystsmerter, hurtig hjerterytme, svingende blodtrykssymptomer) og inflammatorisk feber, ingen opsvulmning.

De kendte risikofaktorer for langvarig COVID omfatter køn, alder og tilstedeværelsen af ​​en tidligere sygdom. Det genetiske grundlag er dog uklart, hvilket motiverer den aktuelle undersøgelse. Denne viden vil hjælpe med at udvikle mere præcise diagnoser og understøtte fremtidige personlige terapier for denne udbredte tilstand.

Multi-omics-data danner grundlaget for en ny kausal genramme

Den nuværende undersøgelse brugte en skræddersyet multi-omics platform, der kombinerer to analysemetoder: en til at identificere potentielle gener forbundet med langvarig COVID og den anden til at identificere netværks "driver" gener, der udøver kontrol over sygdomsrelaterede biologiske veje.

Beregningsplatformen omfattede flere typer af biologiske data og matematiske metoder, som tilsammen danner en omfattende ramme for at analysere de genetiske årsager til Long COVID.

Metoder brugt i denne integrerede tilgang omfattede:

• Transkriptomweite Mendelsche Randomisierung (TWMR) zur Unterstützung bei der Suche nach Genen mit Hinweisen auf kausale Auswirkungen auf das Langzeit-COVID-Risiko oder den Langzeit-COVID-Schutz
• Quantitative Expression Trait Loci (eQTLs) zur Untersuchung genetischer Varianten auf ihren Einfluss auf die Genexpression
• Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) zur Identifizierung von Zusammenhängen zwischen genetischen Varianten und dem Risiko einer langen COVID-Erkrankung
• RNA-Sequenzierung (RNA-seq) zur Untersuchung der tatsächlichen Veränderungen der Genexpression bei Long-COVID
• Das menschliche Protein-Protein-Interaktionsnetzwerk (PPI), das untersucht, wie Proteine ​​interagieren, und mithilfe der Netzwerkkontrolltheorie wichtige regulatorische Kontrollpunkte identifiziert

Forfatterne integrerede disse for at danne en kombineret score for hvert gen:

Slutresultat=α⋅(TWMR-score)+(1−α)⋅(CT-score)

Hvor parameteren α tillader brugere at afveje bidraget fra direkte årsagssammenhæng mod netværksstyrbarhed.

Undersøgelsen prioriterer 32 gener forbundet med langvarig COVID

Undersøgelsen identificerede 32 kandidatgener, der sandsynligvis forårsager langvarig COVID. Af disse blev 19 rapporteret af tidligere forskere, hvilket understøtter den nuværende undersøgelse. Tretten er nu blevet identificeret for første gang og kræver yderligere undersøgelse. Dette sæt gener er involveret i værtens respons på virussen, virusets evne til at forårsage kræftforandringer i celler og reguleringen af ​​værtens immunrespons og cellecyklus.

Ved hjælp af berigelsesanalyser blev det klart, at det samme sæt gener var involveret i langvarige COVID-, autoimmun- og bindevævssygdomme og visse syndromer og stofskiftesygdomme. Dette forklarer, hvorfor førstnævnte opstår med så forskellige symptomer.

Forskerne klassificerede de forårsagende gener baseret på deres ekspressionsprofiler for at identificere tre undertyper af Long COVID. Disse havde forskellige symptomer, forskellige underliggende sygdomsforløb og forskellige kliniske træk.

Forskerne udviklede en gratis open source-app på Shiny-rammeværket, så andre brugere frit kan udforske, søge og analysere deres data ved hjælp af deres egne filtre og parametre. Dette kan bruges til at generere lister over formodede kausative gener ved hjælp af Mendelsk randomisering eller kontrolteori. Det hjælper også med at gengive resultaterne af den aktuelle undersøgelse.

Kombinationen af ​​kausalitet og netværksbiologi styrker opdagelsen

Styrken ved denne undersøgelse inkluderer kombinationen af ​​kausal inferens ved hjælp af MR med netværkskontrolteori, hvorved både de direkte effekter af kausal genekspression og virkningerne af forstyrrelser ved kontrolpunkter på hele systemet fanges. For det andet er brugen af ​​multi-omics-data bedre end en undersøgelse baseret på kun en enkelt type data.

Derudover blev genopdagelse ledsaget af identifikation af sygdomsundertyper, hvilket gjorde dem klinisk relevante, og udvikling af et interaktivt brugerværktøj. Shiny-appen giver brugerne mulighed for at finde flere data ved at bestemme, hvor meget fokus de vil lægge på enten direkte årsagsgener eller påvirkningen af ​​regulatorisk kontrol på netværket.

Mål for fremtidens diagnostik og terapier

"Denne integrerende ramme belyser nye kausale mekanismer og terapeutiske mål og fremmer præcisionsmedicinske strategier for langvarig COVID," konkluderer forfatterne, mens de understreger, at disse resultater danner grundlag for fremtidig forskning.

Download din PDF-kopi nu!

Kilder: