Γονίδια και βιολογικά δίκτυα που αυξάνουν τον μακροπρόθεσμο κίνδυνο COVID

Γονίδια και βιολογικά δίκτυα που αυξάνουν τον μακροπρόθεσμο κίνδυνο COVID

Συνδυάζοντας την αιτιολογική γενετική με τη θεωρία ελέγχου δικτύου, αυτή η μελέτη αποκαλύπτει κρυμμένους οδηγούς του μακροχρόνιου COVID και προσφέρει νέες ιδέες για το γιατί η ασθένεια επηρεάζει τόσο διαφορετικά τους ασθενείς.

Μελέτη:Ενσωματωμένο πλαίσιο πολλαπλών ομικών για την ανακάλυψη αιτιώδους γονιδίου στο Long COVID. Φωτογραφία: Daisy Daisy/Shutterstock.com

Η πανδημία της νόσου του κορωνοϊού 2019 (COVID-19) επηρέασε σοβαρά τις ζωές και την υγεία των ανθρώπων από το 2020. Αν και η σοβαρότητα της πανδημίας έχει μειωθεί, οι μακροπρόθεσμες συνέπειές της συνεχίζουν να ταλαιπωρούν εκατοντάδες χιλιάδες επιζώντες.

Μια μελέτη που δημοσιεύτηκε πρόσφατα στο περιοδικόPLoS Υπολογιστική Βιολογίαμελετά τα γονίδια που κρύβονται πίσω από τον μακροχρόνιο κίνδυνο COVID χρησιμοποιώντας εργαλεία πολλαπλής ομολογίας.

Ο μακροχρόνιος COVID επηρεάζει εκατομμύρια με ποικίλους βαθμούς επίμονων συμπτωμάτων

Τα μετα-οξέα επακόλουθα της λοίμωξης SARS-CoV-2 (PASC), επίσης γνωστά ως μακρά-COVID, αναφέρονται σε επίμονα ή νέα συμπτώματα που εμφανίζονται μετά από μόλυνση με σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο κοροναϊό 2 (SARS-CoV-2). Προσβάλλει έως και το 20% των ανθρώπων, ακόμη και σε υποκλινική μορφή.

Ωστόσο, ο αναφερόμενος επιπολασμός ποικίλλει λόγω διαφορετικών ορισμών από διαφορετικούς οργανισμούς, συμπεριλαμβανομένου του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας (ΠΟΥ) και του Εθνικού Ινστιτούτου Αριστείας Υγείας και Φροντίδας (NICE).

Τα μακροχρόνια συμπτώματα του COVID περιλαμβάνουν νευρολογικά (ομίχλη εγκεφάλου, πονοκεφάλους, προβλήματα μνήμης), αναπνευστικά (δυσκολία στην αναπνοή, σφίξιμο στο στήθος, μειωμένη ικανότητα άσκησης), μυοσκελετικά (επίμονη έντονη κόπωση, μυαλγία, πόνος στις αρθρώσεις), καρδιαγγειακά (πόνος στο στήθος, γρήγορος καρδιακός παλμός, κυμαινόμενα συμπτώματα αρτηριακής πίεσης).

Οι γνωστοί παράγοντες κινδύνου για μακροχρόνια COVID περιλαμβάνουν το φύλο, την ηλικία και την παρουσία προηγούμενης ασθένειας. Ωστόσο, η γενετική βάση είναι ασαφής, γεγονός που αποτελεί κίνητρο για την τρέχουσα μελέτη. Αυτή η γνώση θα βοηθήσει στην ανάπτυξη ακριβέστερων διαγνώσεων και θα υποστηρίξει μελλοντικές εξατομικευμένες θεραπείες για αυτήν την ευρέως διαδεδομένη πάθηση.

Τα δεδομένα πολλαπλών ομικών αποτελούν τη βάση για ένα νέο πλαίσιο αιτιώδους γονιδίου

Η τρέχουσα μελέτη χρησιμοποίησε μια προσαρμοσμένη πλατφόρμα multi-omics που συνδυάζει δύο μεθόδους ανάλυσης: μία για τον εντοπισμό πιθανών γονιδίων που σχετίζονται με μακρά COVID και η άλλη για τον εντοπισμό γονιδίων «οδηγού» δικτύου που ασκούν έλεγχο σε βιολογικές οδούς που σχετίζονται με ασθένειες.

Η υπολογιστική πλατφόρμα περιλάμβανε πολλαπλούς τύπους βιολογικών δεδομένων και μαθηματικών μεθόδων, οι οποίες μαζί αποτελούν ένα ολοκληρωμένο πλαίσιο για την ανάλυση των γενετικών αιτιών του Long COVID.

Οι μέθοδοι που χρησιμοποιήθηκαν σε αυτήν την ολοκληρωμένη προσέγγιση περιελάμβαναν:

• Transkriptomweite Mendelsche Randomisierung (TWMR) zur Unterstützung bei der Suche nach Genen mit Hinweisen auf kausale Auswirkungen auf das Langzeit-COVID-Risiko oder den Langzeit-COVID-Schutz
• Quantitative Expression Trait Loci (eQTLs) zur Untersuchung genetischer Varianten auf ihren Einfluss auf die Genexpression
• Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) zur Identifizierung von Zusammenhängen zwischen genetischen Varianten und dem Risiko einer langen COVID-Erkrankung
• RNA-Sequenzierung (RNA-seq) zur Untersuchung der tatsächlichen Veränderungen der Genexpression bei Long-COVID
• Das menschliche Protein-Protein-Interaktionsnetzwerk (PPI), das untersucht, wie Proteine ​​interagieren, und mithilfe der Netzwerkkontrolltheorie wichtige regulatorische Kontrollpunkte identifiziert

Οι συγγραφείς τα ενσωμάτωσαν για να σχηματίσουν μια συνδυασμένη βαθμολογία για κάθε γονίδιο:

Τελικό αποτέλεσμα=α⋅(βαθμολογία TWMR)+(1−α)⋅(βαθμολογία CT)

Όπου η παράμετρος α επιτρέπει στους χρήστες να σταθμίσουν τη συμβολή της άμεσης αιτιώδους συναγωγής έναντι της δυνατότητας ελέγχου του δικτύου.

Η μελέτη δίνει προτεραιότητα σε 32 γονίδια που σχετίζονται με μακρά COVID

Η μελέτη εντόπισε 32 υποψήφια γονίδια που πιθανώς προκαλούν μακροχρόνιο COVID. Από αυτά, 19 αναφέρθηκαν από προηγούμενους ερευνητές, υποστηρίζοντας την τρέχουσα μελέτη. Δεκατρείς έχουν πλέον ταυτοποιηθεί για πρώτη φορά και απαιτούν περαιτέρω έρευνα. Αυτό το σύνολο γονιδίων εμπλέκεται στην απόκριση του ξενιστή στον ιό, στην ικανότητα του ιού να προκαλεί καρκινικές αλλαγές στα κύτταρα και στη ρύθμιση της ανοσολογικής απόκρισης και του κυτταρικού κύκλου του ξενιστή.

Χρησιμοποιώντας αναλύσεις εμπλουτισμού, κατέστη σαφές ότι το ίδιο σύνολο γονιδίων εμπλέκεται σε μακρά COVID, αυτοάνοσες ασθένειες και ασθένειες του συνδετικού ιστού και ορισμένα σύνδρομα και μεταβολικές ασθένειες. Αυτό εξηγεί γιατί το πρώτο εμφανίζεται με τόσο διαφορετικά συμπτώματα.

Οι επιστήμονες ταξινόμησαν τα αιτιολογικά γονίδια με βάση τα προφίλ έκφρασής τους για να εντοπίσουν τρεις υποτύπους Long COVID. Αυτά είχαν διαφορετικά συμπτώματα, διαφορετικές οδούς υποκείμενης νόσου και διαφορετικά κλινικά χαρακτηριστικά.

Οι ερευνητές ανέπτυξαν μια δωρεάν εφαρμογή ανοιχτού κώδικα στο πλαίσιο Shiny για να επιτρέπουν σε άλλους χρήστες να εξερευνούν, να αναζητούν και να αναλύουν ελεύθερα τα δεδομένα τους χρησιμοποιώντας τα δικά τους φίλτρα και παραμέτρους. Αυτό μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη δημιουργία καταλόγων υποτιθέμενων αιτιολογικών γονιδίων χρησιμοποιώντας τη Μεντελική τυχαιοποίηση ή τη θεωρία ελέγχου. Βοηθά επίσης στην αναπαραγωγή των αποτελεσμάτων της τρέχουσας μελέτης.

Ο συνδυασμός αιτιότητας και βιολογίας δικτύου ενισχύει την ανακάλυψη

Τα πλεονεκτήματα αυτής της μελέτης περιλαμβάνουν τον συνδυασμό αιτιώδους συναγωγής με χρήση MR με τη θεωρία ελέγχου δικτύου, καταγράφοντας έτσι τόσο τις άμεσες επιδράσεις της αιτιολογικής έκφρασης γονιδίων όσο και τις επιδράσεις των διαταραχών σε σημεία ελέγχου σε ολόκληρο το σύστημα. Δεύτερον, η χρήση δεδομένων multi-omics είναι ανώτερη από μια μελέτη που βασίζεται σε έναν μόνο τύπο δεδομένων.

Επιπλέον, η ανακάλυψη γονιδίων συνοδεύτηκε από τον εντοπισμό υποτύπων ασθενειών, καθιστώντας τους κλινικά σχετικούς και την ανάπτυξη ενός διαδραστικού εργαλείου χρήστη. Η εφαρμογή Shiny επιτρέπει στους χρήστες να βρίσκουν περισσότερα δεδομένα προσδιορίζοντας πόση εστίαση θέλουν να δώσουν είτε στα άμεσα αιτιολογικά γονίδια είτε στον αντίκτυπο του ρυθμιστικού ελέγχου στο δίκτυο.

Στόχοι για μελλοντικά διαγνωστικά και θεραπείες

«Αυτό το ολοκληρωμένο πλαίσιο φωτίζει νέους αιτιολογικούς μηχανισμούς και θεραπευτικούς στόχους και προάγει τις στρατηγικές ιατρικής ακριβείας για μακροχρόνια COVID», καταλήγουν οι συγγραφείς, ενώ τονίζουν ότι αυτά τα ευρήματα παρέχουν τη βάση για μελλοντική έρευνα.

Κατεβάστε το αντίγραφο PDF σας τώρα!

Πηγές: