Genes y redes biológicas que aumentan el riesgo de COVID a largo plazo

Genes y redes biológicas que aumentan el riesgo de COVID a largo plazo

Al combinar la genética causal con la teoría del control de redes, este estudio descubre los factores ocultos de la COVID prolongada y ofrece nuevos conocimientos sobre por qué la enfermedad afecta a los pacientes de manera tan diferente.

Estudiar:Marco integrador multiómico para el descubrimiento de genes causales en Long COVID. Crédito de la foto: Daisy Daisy/Shutterstock.com

La pandemia de la enfermedad por coronavirus de 2019 (COVID-19) cobró un alto precio en la vida y la salud de las personas a partir de 2020. Aunque la gravedad de la pandemia ha disminuido, sus consecuencias a largo plazo continúan afectando a cientos de miles de sobrevivientes.

Un estudio publicado recientemente en la revistaBiología Computacional PLoSestá estudiando los genes que subyacen al riesgo prolongado de COVID utilizando herramientas multiómicas.

El COVID prolongado afecta a millones con diversos grados de síntomas persistentes

Las secuelas posagudas de la infección por SARS-CoV-2 (PASC), también conocidas como COVID prolongado, se refieren a síntomas persistentes o nuevos que ocurren después de la infección por el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Afecta hasta al 20% de las personas, incluso en forma subclínica.

Sin embargo, la prevalencia informada varía debido a las diferentes definiciones de las diferentes organizaciones, incluida la Organización Mundial de la Salud (OMS) y el Instituto Nacional para la Excelencia en la Salud y la Atención (NICE).

Los síntomas de COVID a largo plazo incluyen síntomas neurológicos (confusión mental, dolores de cabeza, problemas de memoria), respiratorios (dificultad para respirar, opresión en el pecho, capacidad reducida de ejercicio), musculoesqueléticos (fatiga severa persistente, mialgia, dolor en las articulaciones), cardiovasculares (dolor en el pecho, taquicardia, presión arterial fluctuante) y síntomas inflamatorios (ganglios linfáticos inflamados, fiebre leve).

Los factores de riesgo conocidos de COVID prolongado incluyen el sexo, la edad y la presencia de una enfermedad previa. Sin embargo, la base genética no está clara, lo que motiva el estudio actual. Este conocimiento ayudaría a desarrollar diagnósticos más precisos y respaldaría futuras terapias personalizadas para esta afección generalizada.

Los datos multiómicos forman la base de un nuevo marco genético causal

El estudio actual utilizó una plataforma multiómica personalizada que combina dos métodos de análisis: uno para identificar genes potenciales asociados con COVID prolongado y el otro para identificar genes "impulsores" de red que ejercen control sobre las vías biológicas relacionadas con la enfermedad.

La plataforma computacional incluyó múltiples tipos de datos biológicos y métodos matemáticos, que juntos forman un marco integral para analizar las causas genéticas de Long COVID.

Los métodos utilizados en este enfoque integrado incluyeron:

• Transkriptomweite Mendelsche Randomisierung (TWMR) zur Unterstützung bei der Suche nach Genen mit Hinweisen auf kausale Auswirkungen auf das Langzeit-COVID-Risiko oder den Langzeit-COVID-Schutz
• Quantitative Expression Trait Loci (eQTLs) zur Untersuchung genetischer Varianten auf ihren Einfluss auf die Genexpression
• Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) zur Identifizierung von Zusammenhängen zwischen genetischen Varianten und dem Risiko einer langen COVID-Erkrankung
• RNA-Sequenzierung (RNA-seq) zur Untersuchung der tatsächlichen Veränderungen der Genexpression bei Long-COVID
• Das menschliche Protein-Protein-Interaktionsnetzwerk (PPI), das untersucht, wie Proteine ​​interagieren, und mithilfe der Netzwerkkontrolltheorie wichtige regulatorische Kontrollpunkte identifiziert

Los autores los integraron para formar una puntuación combinada para cada gen:

Resultado final=α⋅(puntuación TWMR)+(1−α)⋅(puntuación CT)

Donde el parámetro α permite a los usuarios sopesar la contribución de la inferencia causal directa frente a la controlabilidad de la red.

El estudio prioriza 32 genes asociados al COVID prolongado

El estudio identificó 32 genes candidatos que probablemente causen COVID prolongado. De estos, 19 fueron informados por investigadores anteriores, lo que respalda el estudio actual. Trece ya han sido identificados por primera vez y requieren más investigación. Este conjunto de genes participa en la respuesta del huésped al virus, la capacidad del virus para causar cambios cancerosos en las células y la regulación de la respuesta inmune y el ciclo celular del huésped.

Mediante análisis de enriquecimiento, quedó claro que el mismo conjunto de genes estaba involucrado en la COVID prolongada, enfermedades autoinmunes y del tejido conectivo, y ciertos síndromes y enfermedades metabólicas. Esto explica por qué el primero se presenta con síntomas tan diferentes.

Los científicos clasificaron los genes causantes según sus perfiles de expresión para identificar tres subtipos de COVID largo. Estos tenían diferentes síntomas, diferentes vías de enfermedad subyacente y diferentes características clínicas.

Los investigadores desarrollaron una aplicación gratuita de código abierto en el marco Shiny para permitir que otros usuarios exploren, busquen y analicen libremente sus datos utilizando sus propios filtros y parámetros. Esto se puede utilizar para generar listas de genes causativos putativos utilizando la aleatorización mendeliana o la teoría de control. También ayuda a reproducir los resultados del estudio actual.

La combinación de causalidad y biología de redes fortalece el descubrimiento

Los puntos fuertes de este estudio incluyen la combinación de la inferencia causal utilizando MR con la teoría de control de redes, capturando así tanto los efectos directos de la expresión genética causal como los efectos de las perturbaciones en los puntos de control de todo el sistema. En segundo lugar, el uso de datos multiómicos es superior a un estudio basado en un solo tipo de datos.

Además, el descubrimiento de genes estuvo acompañado de la identificación de subtipos de enfermedades, haciéndolos clínicamente relevantes, y el desarrollo de una herramienta interactiva para el usuario. La aplicación Shiny permite a los usuarios encontrar más datos al determinar cuánto enfoque quieren poner en los genes directamente causales o en el impacto del control regulatorio en la red.

Objetivos para futuros diagnósticos y terapias

"Este marco integrador ilumina nuevos mecanismos causales y objetivos terapéuticos y promueve estrategias de medicina de precisión para la COVID prolongada", concluyen los autores, al tiempo que enfatizan que estos hallazgos proporcionan una base para futuras investigaciones.

¡Descarga tu copia en PDF ahora!

Fuentes: