Geenid ja bioloogilised võrgustikud, mis suurendavad pikaajalist COVID-riski

Geenid ja bioloogilised võrgustikud, mis suurendavad pikaajalist COVID-riski

Kombineerides põhjusliku geneetika võrgukontrolli teooriaga, paljastab see uuring COVID-i varjatud tegurid ja pakub uusi teadmisi selle kohta, miks haigus mõjutab patsiente nii erinevalt.

Uuring:Integreeriv multi-omika raamistik põhjuslike geenide avastamiseks Long COVID-is. Foto krediit: Daisy Daisy / Shutterstock.com

2019. aasta koroonaviiruse (COVID-19) pandeemia mõjutas inimeste elusid ja tervist alates 2020. aastast. Kuigi pandeemia raskusaste on vähenenud, kimbutavad selle pikaajalised tagajärjed jätkuvalt sadu tuhandeid ellujäänuid.

Hiljuti ajakirjas avaldatud uuringPLoS-i arvutusbioloogiauurib pika COVID-i riski aluseks olevaid geene, kasutades multi-omika tööriistu.

Pikaajaline COVID mõjutab miljoneid inimesi erineva raskusastmega püsivate sümptomitega

SARS-CoV-2 nakkuse (PASC) ägedad tagajärjed (tuntud ka kui pikaajaline COVID) viitavad püsivatele või uutele sümptomitele, mis ilmnevad pärast nakatumist raske ägeda respiratoorse sündroomi koroonaviirus 2 (SARS-CoV-2). See mõjutab kuni 20% inimestest, isegi subkliinilises vormis.

Teatatud levimus varieerub aga erinevate organisatsioonide, sealhulgas Maailma Terviseorganisatsiooni (WHO) ja Riikliku Tervise- ja Care Excellence Institute'i (NICE) erinevate määratluste tõttu.

Pikaajaliste COVID-i sümptomite hulka kuuluvad neuroloogilised (aju udu, peavalud, mäluprobleemid), hingamisraskused (hingamisraskused, pingetunne rinnus, vähenenud koormustaluvus), luu- ja lihaskonna (püsiv tugev väsimus, müalgia, liigesevalu), kardiovaskulaarsed (valu rinnus, kiire südamerütm, vererõhu kõikumine) ja põletikusümptomid (lümfisõlmede turse, kerge palavik).

Teadaolevad pikaajalise COVID-i riskitegurid on sugu, vanus ja eelnev haigus. Geneetiline alus on aga ebaselge, mis ajendab praegust uuringut. Need teadmised aitaksid välja töötada täpsemaid diagnoose ja toetaksid tulevasi isikupärastatud ravimeetodeid selle laialt levinud seisundi jaoks.

Multi-omika andmed on uue põhjusliku geeniraamistiku aluseks

Käesolevas uuringus kasutati kohandatud multi-omika platvormi, mis ühendab kaks analüüsimeetodit: üks pika COVIDiga seotud potentsiaalsete geenide tuvastamiseks ja teine ​​​​võrgu "juhi" geenide tuvastamiseks, mis kontrollivad haigusega seotud bioloogilisi radu.

Arvutusplatvorm sisaldas mitut tüüpi bioloogilisi andmeid ja matemaatilisi meetodeid, mis koos moodustavad tervikliku raamistiku Long COVID-i geneetiliste põhjuste analüüsimiseks.

Selles integreeritud lähenemisviisis kasutatud meetodid hõlmasid järgmist:

• Transkriptomweite Mendelsche Randomisierung (TWMR) zur Unterstützung bei der Suche nach Genen mit Hinweisen auf kausale Auswirkungen auf das Langzeit-COVID-Risiko oder den Langzeit-COVID-Schutz
• Quantitative Expression Trait Loci (eQTLs) zur Untersuchung genetischer Varianten auf ihren Einfluss auf die Genexpression
• Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) zur Identifizierung von Zusammenhängen zwischen genetischen Varianten und dem Risiko einer langen COVID-Erkrankung
• RNA-Sequenzierung (RNA-seq) zur Untersuchung der tatsächlichen Veränderungen der Genexpression bei Long-COVID
• Das menschliche Protein-Protein-Interaktionsnetzwerk (PPI), das untersucht, wie Proteine ​​interagieren, und mithilfe der Netzwerkkontrolltheorie wichtige regulatorische Kontrollpunkte identifiziert

Autorid integreerisid need, et moodustada iga geeni jaoks kombineeritud skoori:

Lõpptulemus = α⋅(TWMR skoor)+(1−α)⋅(CT skoor)

Kui parameeter α võimaldab kasutajatel kaaluda otsese põhjusliku järelduse ja võrgu juhitavuse panust.

Uuring seab esikohale 32 geeni, mis on seotud pika COVIDiga

Uuring tuvastas 32 kandidaatgeeni, mis tõenäoliselt põhjustavad pikka COVID-i. Neist 19 teatasid varasemad teadlased, toetades praegust uuringut. Kolmteist on nüüd esmakordselt tuvastatud ja vajavad täiendavat uurimist. See geenide komplekt osaleb peremeesorganismi vastuses viirusele, viiruse võimes põhjustada rakkudes vähkkasvajaid muutusi ning peremeesorganismi immuunvastuse ja rakutsükli reguleerimises.

Rikastusanalüüse kasutades selgus, et sama geenikomplekt on seotud pikkade COVID-i, autoimmuun- ja sidekoehaiguste ning teatud sündroomide ja ainevahetushaigustega. See selgitab, miks esimene esineb nii erinevate sümptomitega.

Teadlased klassifitseerisid põhjuslikud geenid nende ekspressiooniprofiilide alusel, et tuvastada kolm Long COVID-i alatüüpi. Neil olid erinevad sümptomid, erinevad põhihaiguse rajad ja erinevad kliinilised tunnused.

Teadlased töötasid välja Shiny raamistikus tasuta avatud lähtekoodiga rakenduse, mis võimaldab teistel kasutajatel oma andmeid vabalt uurida, otsida ja analüüsida, kasutades oma filtreid ja parameetreid. Seda saab kasutada oletatavate põhjuslike geenide loendite loomiseks, kasutades Mendeli randomiseerimist või kontrolliteooriat. Samuti aitab see reprodutseerida praeguse uuringu tulemusi.

Põhjuslikkuse ja võrgubioloogia kombinatsioon tugevdab avastamist

Selle uuringu tugevused hõlmavad põhjusliku järelduse kombineerimist MR-i abil võrgukontrolli teooriaga, jäädvustades seeläbi nii põhjusliku geeniekspressiooni otseseid mõjusid kui ka häirete mõju kontrollpunktides kogu süsteemile. Teiseks on multi-omika andmete kasutamine parem kui ainult ühte tüüpi andmetel põhinev uuring.

Lisaks kaasnes geenide avastamisega haiguste alatüüpide tuvastamine, nende kliiniliselt oluliseks muutmine ja interaktiivse kasutajatööriista väljatöötamine. Rakendus Shiny võimaldab kasutajatel leida rohkem andmeid, määrates, kui palju nad soovivad keskenduda kas otseselt põhjuslikele geenidele või regulatiivse kontrolli mõjule võrgule.

Tuleviku diagnostika ja ravi eesmärgid

"See integreeriv raamistik valgustab uusi põhjuslikke mehhanisme ja terapeutilisi sihtmärke ning edendab täppismeditsiini strateegiaid pika COVID-i jaoks," järeldavad autorid, rõhutades samas, et need leiud loovad aluse tulevastele uuringutele.

Laadige kohe alla oma PDF-koopia!

Allikad: