Geenit ja biologiset verkostot, jotka lisäävät pitkän aikavälin COVID-riskiä

Geenit ja biologiset verkostot, jotka lisäävät pitkän aikavälin COVID-riskiä

Yhdistämällä kausaalisen genetiikan verkkohallintateoriaan, tämä tutkimus paljastaa pitkän COVIDin piileviä tekijöitä ja tarjoaa uusia näkemyksiä siitä, miksi tauti vaikuttaa potilaisiin niin eri tavalla.

Tutkimus:Integroiva multiomiikkakehys kausaaligeenien löytämiseen Long COVIDissa. Valokuva: Daisy Daisy/Shutterstock.com

Koronavirustauti 2019 (COVID-19) -pandemia vaikutti raskaasti ihmisten elämään ja terveyteen vuodesta 2020 alkaen. Vaikka pandemian vakavuus on heikentynyt, sen pitkän aikavälin seuraukset vaivaavat edelleen satoja tuhansia selviytyjiä.

Hiljattain lehdessä julkaistu tutkimusPLoS Computational Biologytutkii pitkän COVID-riskin taustalla olevia geenejä käyttämällä multi-omiikkatyökaluja.

Pitkä COVID vaikuttaa miljooniin, joilla on vaihtelevaasteisia pysyviä oireita

SARS-CoV-2-infektion (PASC) akuutin jälkiseuraus, joka tunnetaan myös nimellä pitkä COVID, viittaa jatkuviin tai uusiin oireisiin, jotka ilmenevät vakavan akuutin hengitystieoireyhtymän koronavirus 2:n (SARS-CoV-2) aiheuttaman tartunnan jälkeen. Se vaikuttaa jopa 20 %:iin ihmisistä, jopa subkliinisessä muodossa.

Raportoitu esiintyvyys vaihtelee kuitenkin eri järjestöjen, mukaan lukien Maailman terveysjärjestön (WHO) ja National Institute for Health and Care Excellence (NICE) eri määritelmien vuoksi.

Pitkäaikaisia ​​COVID-oireita ovat neurologiset (aivosumu, päänsärky, muistiongelmat), hengitysvaikeudet (hengitysvaikeudet, puristava tunne rinnassa, vähentynyt harjoituskapasiteetti), tuki- ja liikuntaelimistö (jatkuva vaikea väsymys, lihaskipu, nivelkipu), sydän- ja verisuonijärjestelmä (rintakipu, nopea syke, verenpaineen vaihtelu) ja tulehdusoireet (turvonneet imusolmukkeet, lievä kuume).

Pitkän COVIDin tunnettuja riskitekijöitä ovat sukupuoli, ikä ja aikaisempi sairaus. Geneettinen perusta on kuitenkin epäselvä, mikä motivoi nykyistä tutkimusta. Tämä tieto auttaisi kehittämään tarkempia diagnooseja ja tukemaan tulevia yksilöllisiä hoitoja tähän laajalle levinneeseen sairauteen.

Multi-omiikkadata muodostaa perustan uudelle kausaaligeenikehykselle

Nykyisessä tutkimuksessa käytettiin räätälöityä multi-omics-alustaa, jossa yhdistyvät kaksi analyysimenetelmää: yksi identifioi potentiaalisia geenejä, jotka liittyvät pitkään COVID-tautiin, ja toinen tunnistaa verkon "kuljettajageenit", jotka hallitsevat sairauksiin liittyviä biologisia reittejä.

Laskennallinen alusta sisälsi monenlaisia ​​biologisia tietoja ja matemaattisia menetelmiä, jotka yhdessä muodostavat kattavan viitekehyksen Long COVIDin geneettisten syiden analysoinnille.

Tässä integroidussa lähestymistavassa käytettyjä menetelmiä olivat:

• Transkriptomweite Mendelsche Randomisierung (TWMR) zur Unterstützung bei der Suche nach Genen mit Hinweisen auf kausale Auswirkungen auf das Langzeit-COVID-Risiko oder den Langzeit-COVID-Schutz
• Quantitative Expression Trait Loci (eQTLs) zur Untersuchung genetischer Varianten auf ihren Einfluss auf die Genexpression
• Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) zur Identifizierung von Zusammenhängen zwischen genetischen Varianten und dem Risiko einer langen COVID-Erkrankung
• RNA-Sequenzierung (RNA-seq) zur Untersuchung der tatsächlichen Veränderungen der Genexpression bei Long-COVID
• Das menschliche Protein-Protein-Interaktionsnetzwerk (PPI), das untersucht, wie Proteine ​​interagieren, und mithilfe der Netzwerkkontrolltheorie wichtige regulatorische Kontrollpunkte identifiziert

Kirjoittajat integroivat nämä muodostamaan yhdistetyn pistemäärän jokaiselle geenille:

Lopputulos = α⋅(TWMR-pisteet)+(1−α)⋅(CT-pisteet)

Parametrin α avulla käyttäjät voivat punnita suoran kausaalisen päättelyn vaikutusta verkon ohjattavuuteen.

Tutkimus asettaa etusijalle 32 geeniä, jotka liittyvät pitkään COVIDiin

Tutkimuksessa tunnistettiin 32 kandidaattigeeniä, jotka todennäköisesti aiheuttavat pitkän COVIDin. Näistä aiemmat tutkijat raportoivat 19, mikä tukee nykyistä tutkimusta. Kolmetoista on nyt tunnistettu ensimmäistä kertaa ja vaativat lisätutkimuksia. Tämä geenisarja osallistuu isännän vasteeseen virukselle, viruksen kykyyn aiheuttaa syöpämuutoksia soluissa sekä isännän immuunivasteen ja solusyklin säätelyssä.

Rikastusanalyyseillä kävi selväksi, että sama geenisarja oli osallisena pitkissä COVID-, autoimmuuni- ja sidekudossairauksissa sekä tietyissä oireyhtymissä ja aineenvaihduntasairauksissa. Tämä selittää, miksi edellinen esiintyy niin erilaisilla oireilla.

Tutkijat luokittelivat aiheuttavat geenit niiden ilmentymisprofiilien perusteella tunnistaakseen kolme Long COVIDin alatyyppiä. Näillä oli erilaisia ​​oireita, erilaiset taustalla olevat sairaudet ja erilaiset kliiniset piirteet.

Tutkijat kehittivät Shiny-kehykseen ilmaisen avoimen lähdekoodin sovelluksen, jonka avulla muut käyttäjät voivat vapaasti tutkia, etsiä ja analysoida tietojaan käyttämällä omia suodattimiaan ja parametrejaan. Tätä voidaan käyttää luomaan luetteloita oletetuista kausatiivisista geeneistä käyttämällä Mendelin satunnaistusta tai kontrolliteoriaa. Se auttaa myös toistamaan nykyisen tutkimuksen tulokset.

Syy- ja verkostobiologian yhdistelmä vahvistaa löytöä

Tämän tutkimuksen vahvuuksiin kuuluu MR:n avulla tapahtuvan kausaalisen päättelyn yhdistelmä verkkoohjausteorian kanssa, mikä kuvaa sekä kausaalisen geenin ilmentymisen suorat vaikutukset että kontrollipisteiden häiriöiden vaikutukset koko järjestelmään. Toiseksi multi-omiikkadatan käyttö on parempi kuin vain yhden tyyppiseen tietoon perustuva tutkimus.

Lisäksi geenien löytämiseen liittyi sairauksien alatyyppien tunnistaminen, kliinisesti relevanttien tekeminen ja interaktiivisen käyttäjätyökalun kehittäminen. Shiny-sovelluksen avulla käyttäjät voivat löytää enemmän dataa määrittämällä, kuinka paljon he haluavat keskittyä joko suoraan kausaalisiin geeneihin tai sääntelyn vaikutukseen verkkoon.

Tavoitteet tulevaa diagnostiikkaa ja hoitoja varten

"Tämä integroiva kehys valaisee uusia syy-mekanismeja ja terapeuttisia tavoitteita ja edistää tarkkoja lääketieteellisiä strategioita pitkän COVIDin hoitoon", kirjoittajat päättelevät ja korostavat samalla, että nämä havainnot muodostavat perustan tulevalle tutkimukselle.

Lataa PDF-kopiosi nyt!

Lähteet: