Gènes et réseaux biologiques qui augmentent le risque de COVID à long terme

Gènes et réseaux biologiques qui augmentent le risque de COVID à long terme

En combinant la génétique causale avec la théorie du contrôle des réseaux, cette étude révèle les facteurs cachés du long COVID et offre de nouvelles informations sur les raisons pour lesquelles la maladie affecte les patients si différemment.

Étude:Cadre multi-omique intégratif pour la découverte de gènes causals dans Long COVID. Crédit photo : Daisy Daisy/Shutterstock.com

La pandémie de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) a eu de lourdes conséquences sur la vie et la santé des gens à partir de 2020. Bien que la gravité de la pandémie ait diminué, ses conséquences à long terme continuent de frapper des centaines de milliers de survivants.

Une étude récemment publiée dans la revueBiologie computationnelle PLoSétudie les gènes sous-jacents au risque de COVID long à l’aide d’outils multi-omiques.

Le long COVID affecte des millions de personnes avec divers degrés de symptômes persistants

Les séquelles post-aiguës de l’infection par le SRAS-CoV-2 (PASC), également connues sous le nom de long-COVID, font référence à des symptômes persistants ou nouveaux qui surviennent après une infection par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2). Elle touche jusqu’à 20 % des personnes, même sous forme subclinique.

Cependant, la prévalence signalée varie en raison des différentes définitions données par différentes organisations, notamment l'Organisation mondiale de la santé (OMS) et le National Institute for Health and Care Excellence (NICE).

Les symptômes à long terme du COVID comprennent des symptômes neurologiques (brouillard cérébral, maux de tête, problèmes de mémoire), respiratoires (difficultés respiratoires, oppression thoracique, capacité d'exercice réduite), musculo-squelettiques (fatigue sévère persistante, myalgie, douleurs articulaires), cardiovasculaires (douleurs thoraciques, rythme cardiaque rapide, tension artérielle fluctuante) et inflammatoires (ganglions lymphatiques enflés, fièvre légère).

Les facteurs de risque connus de COVID long comprennent le sexe, l’âge et la présence d’une maladie antérieure. Cependant, la base génétique n’est pas claire, ce qui motive la présente étude. Ces connaissances aideraient à développer des diagnostics plus précis et à soutenir les futures thérapies personnalisées pour cette maladie répandue.

Les données multi-omiques constituent la base d'un nouveau cadre génétique causal

L’étude actuelle a utilisé une plate-forme multi-omique sur mesure qui combine deux méthodes d’analyse : l’une pour identifier les gènes potentiels associés au long COVID et l’autre pour identifier les gènes « pilotes » de réseau qui exercent un contrôle sur les voies biologiques liées à la maladie.

La plate-forme informatique comprenait plusieurs types de données biologiques et de méthodes mathématiques, qui forment ensemble un cadre complet pour analyser les causes génétiques du Long COVID.

Les méthodes utilisées dans cette approche intégrée comprenaient :

• Transkriptomweite Mendelsche Randomisierung (TWMR) zur Unterstützung bei der Suche nach Genen mit Hinweisen auf kausale Auswirkungen auf das Langzeit-COVID-Risiko oder den Langzeit-COVID-Schutz
• Quantitative Expression Trait Loci (eQTLs) zur Untersuchung genetischer Varianten auf ihren Einfluss auf die Genexpression
• Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) zur Identifizierung von Zusammenhängen zwischen genetischen Varianten und dem Risiko einer langen COVID-Erkrankung
• RNA-Sequenzierung (RNA-seq) zur Untersuchung der tatsächlichen Veränderungen der Genexpression bei Long-COVID
• Das menschliche Protein-Protein-Interaktionsnetzwerk (PPI), das untersucht, wie Proteine ​​interagieren, und mithilfe der Netzwerkkontrolltheorie wichtige regulatorische Kontrollpunkte identifiziert

Les auteurs les ont intégrés pour former un score combiné pour chaque gène :

Résultat final = α⋅ (score TWMR) + (1−α) ⋅ (score CT)

Où le paramètre α permet aux utilisateurs de peser la contribution de l'inférence causale directe par rapport à la contrôlabilité du réseau.

L’étude donne la priorité à 32 gènes associés au long COVID

L’étude a identifié 32 gènes candidats susceptibles de causer un long COVID. Parmi ceux-ci, 19 ont été rapportés par des chercheurs précédents, soutenant ainsi l’étude actuelle. Treize ont été identifiés pour la première fois et nécessitent des investigations plus approfondies. Cet ensemble de gènes est impliqué dans la réponse de l'hôte au virus, dans la capacité du virus à provoquer des modifications cancéreuses dans les cellules et dans la régulation de la réponse immunitaire et du cycle cellulaire de l'hôte.

À l’aide d’analyses d’enrichissement, il est devenu clair que le même ensemble de gènes était impliqué dans le COVID long, les maladies auto-immunes et du tissu conjonctif, ainsi que certains syndromes et maladies métaboliques. Cela explique pourquoi le premier se produit avec des symptômes si différents.

Les scientifiques ont classé les gènes responsables en fonction de leurs profils d’expression pour identifier trois sous-types de Long COVID. Ceux-ci présentaient des symptômes différents, des cheminements pathologiques sous-jacents différents et des caractéristiques cliniques différentes.

Les chercheurs ont développé une application gratuite et open source sur le framework Shiny pour permettre à d'autres utilisateurs d'explorer, de rechercher et d'analyser librement leurs données à l'aide de leurs propres filtres et paramètres. Cela peut être utilisé pour générer des listes de gènes responsables putatifs en utilisant la randomisation mendélienne ou la théorie du contrôle. Cela permet également de reproduire les résultats de la présente étude.

La combinaison de la causalité et de la biologie des réseaux renforce la découverte

Les points forts de cette étude incluent la combinaison de l'inférence causale utilisant la RM avec la théorie du contrôle des réseaux, capturant ainsi à la fois les effets directs de l'expression des gènes causals et les effets des perturbations aux points de contrôle sur l'ensemble du système. Deuxièmement, l’utilisation de données multi-omiques est supérieure à une étude basée sur un seul type de données.

En outre, la découverte de gènes s'est accompagnée de l'identification de sous-types de maladies, les rendant cliniquement pertinents, et du développement d'un outil utilisateur interactif. L'application Shiny permet aux utilisateurs de trouver plus de données en déterminant dans quelle mesure ils souhaitent se concentrer soit sur les gènes directement responsables, soit sur l'impact du contrôle réglementaire sur le réseau.

Objectifs pour les futurs diagnostics et thérapies

« Ce cadre intégrateur éclaire de nouveaux mécanismes causals et cibles thérapeutiques et fait progresser les stratégies de médecine de précision pour les longs COVID », concluent les auteurs, tout en soulignant que ces résultats constituent une base pour les recherches futures.

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Sources :