Geni i biološke mreže koje povećavaju dugoročni rizik od COVID-a

Geni i biološke mreže koje povećavaju dugoročni rizik od COVID-a

Kombinirajući uzročnu genetiku s teorijom kontrole mreže, ova studija otkriva skrivene pokretače dugotrajnog COVID-a i nudi nove uvide u to zašto bolest tako različito utječe na pacijente.

Studija:Integrativni okvir multi-omike za uzročno otkrivanje gena u Long COVID-u. Autor fotografije: Daisy Daisy/Shutterstock.com

Pandemija koronavirusne bolesti 2019. (COVID-19) uzela je težak danak životima i zdravlju ljudi počevši od 2020. Iako je ozbiljnost pandemije smanjena, njezine dugoročne posljedice i dalje muče stotine tisuća preživjelih.

Studija nedavno objavljena u časopisuPLoS računalna biologijaproučava gene koji su u osnovi dugog rizika od COVID-a koristeći multi-omics alate.

Dugotrajni COVID pogađa milijune s različitim stupnjevima postojanih simptoma

Postakutne posljedice infekcije SARS-CoV-2 (PASC), poznate i kao dugotrajni COVID-10, odnose se na trajne ili nove simptome koji se javljaju nakon infekcije teškim akutnim respiratornim sindromom koronavirusom 2 (SARS-CoV-2). Zahvaća do 20% ljudi, čak iu subkliničkom obliku.

Međutim, prijavljena prevalencija varira zbog različitih definicija različitih organizacija, uključujući Svjetsku zdravstvenu organizaciju (WHO) i Nacionalni institut za izvrsnost zdravlja i skrbi (NICE).

Dugotrajni simptomi COVID-a uključuju neurološke (maglica u mozgu, glavobolje, problemi s pamćenjem), respiratorne (otežano disanje, stezanje u prsima, smanjena sposobnost vježbanja), mišićno-koštane (uporan jak umor, mialgija, bolovi u zglobovima), kardiovaskularne (bol u prsima, ubrzani otkucaji srca, fluktuirajući krvni tlak) i upalne simptome (natečene limfne čvorove, blaga groznica).

Poznati čimbenici rizika za dugu bolest COVID-a uključuju spol, dob i prisutnost prethodne bolesti. Međutim, genetska osnova je nejasna, što motivira trenutnu studiju. Ovo bi znanje pomoglo u razvoju preciznijih dijagnoza i poduprlo buduće personalizirane terapije za ovo rašireno stanje.

Podaci o multi-omici čine osnovu za novi uzročni genski okvir

Trenutna studija koristila je prilagođenu multi-omics platformu koja kombinira dvije metode analize: jednu za identifikaciju potencijalnih gena povezanih s dugim COVID-om i drugu za identifikaciju mrežnih "pokretačkih" gena koji kontroliraju biološke putove povezane s bolešću.

Računalna platforma uključivala je više vrsta bioloških podataka i matematičkih metoda, koje zajedno čine sveobuhvatan okvir za analizu genetskih uzroka Long COVID-a.

Metode korištene u ovom integriranom pristupu uključivale su:

• Transkriptomweite Mendelsche Randomisierung (TWMR) zur Unterstützung bei der Suche nach Genen mit Hinweisen auf kausale Auswirkungen auf das Langzeit-COVID-Risiko oder den Langzeit-COVID-Schutz
• Quantitative Expression Trait Loci (eQTLs) zur Untersuchung genetischer Varianten auf ihren Einfluss auf die Genexpression
• Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) zur Identifizierung von Zusammenhängen zwischen genetischen Varianten und dem Risiko einer langen COVID-Erkrankung
• RNA-Sequenzierung (RNA-seq) zur Untersuchung der tatsächlichen Veränderungen der Genexpression bei Long-COVID
• Das menschliche Protein-Protein-Interaktionsnetzwerk (PPI), das untersucht, wie Proteine ​​interagieren, und mithilfe der Netzwerkkontrolltheorie wichtige regulatorische Kontrollpunkte identifiziert

Autori su ih integrirali kako bi formirali kombinirani rezultat za svaki gen:

Konačni rezultat=α⋅(TWMR rezultat)+(1−α)⋅(CT rezultat)

Gdje parametar α dopušta korisnicima da odvagnu doprinos izravnog uzročnog zaključivanja u odnosu na mrežnu upravljivost.

Studija daje prioritet 32 ​​gena povezana s dugim COVID-om

Studija je identificirala 32 gena kandidata koji vjerojatno uzrokuju dugotrajni COVID. Od toga, 19 su prijavili prethodni istraživači, podupirući sadašnju studiju. Trinaest ih je sada prvi put identificirano i zahtijevaju daljnju istragu. Ovaj skup gena uključen je u odgovor domaćina na virus, sposobnost virusa da izazove kancerogene promjene u stanicama i regulaciju imunološkog odgovora domaćina i staničnog ciklusa.

Korištenjem obogaćenih analiza postalo je jasno da je isti skup gena uključen u dugi COVID, autoimune bolesti i bolesti vezivnog tkiva te određene sindrome i metaboličke bolesti. Ovo objašnjava zašto se prvi pojavljuje s tako različitim simptomima.

Znanstvenici su klasificirali uzročne gene na temelju njihovih profila ekspresije kako bi identificirali tri podtipa Long COVID-a. Oni su imali različite simptome, različite puteve temeljne bolesti i različite kliničke značajke.

Istraživači su razvili besplatnu aplikaciju otvorenog koda na okviru Shiny kako bi omogućili drugim korisnicima da slobodno istražuju, pretražuju i analiziraju svoje podatke koristeći vlastite filtere i parametre. Ovo se može koristiti za generiranje popisa navodnih uzročnih gena korištenjem Mendelove randomizacije ili teorije kontrole. Također pomaže u reprodukciji rezultata trenutne studije.

Kombinacija kauzalnosti i mrežne biologije jača otkriće

Snage ove studije uključuju kombinaciju uzročnog zaključivanja korištenjem MR-a s teorijom kontrole mreže, čime se hvataju izravni učinci uzročne ekspresije gena i učinci poremećaja na kontrolnim točkama na cijeli sustav. Drugo, upotreba multi-omics podataka je bolja od studije koja se temelji samo na jednoj vrsti podataka.

Uz to, otkriće gena popraćeno je identifikacijom podtipova bolesti, čineći ih klinički relevantnima, te razvojem interaktivnog korisničkog alata. Aplikacija Shiny omogućuje korisnicima da pronađu više podataka određujući koliko fokusa žele staviti na izravno uzročne gene ili utjecaj regulatorne kontrole na mrežu.

Ciljevi buduće dijagnostike i terapije

"Ovaj integrativni okvir osvjetljava nove uzročne mehanizme i terapijske ciljeve i unapređuje strategije precizne medicine za dugi COVID-19", zaključuju autori, naglašavajući da ovi nalazi predstavljaju temelj za buduća istraživanja.

Preuzmite svoju PDF kopiju sada!

Izvori: