Gének és biológiai hálózatok, amelyek növelik a hosszú távú COVID kockázatot

Gének és biológiai hálózatok, amelyek növelik a hosszú távú COVID kockázatot

Az ok-okozati genetika és a hálózati kontroll elmélet kombinálásával ez a tanulmány feltárja a hosszú távú COVID rejtett mozgatórugóit, és új betekintést nyújt abba, hogy a betegség miért érinti olyan eltérően a betegeket.

Tanulmány:Integratív multi-omika keretrendszer az okozati génfelfedezéshez a Long COVID-ban. Fotó: Daisy Daisy/Shutterstock.com

A 2019-es koronavírus-járvány (COVID-19) járvány 2020-tól kezdve súlyosan megviselte az emberek életét és egészségét. Bár a járvány súlyossága mérséklődött, hosszú távú következményei továbbra is több százezer túlélőt sújtanak.

A folyóiratban nemrég megjelent tanulmányPLoS számítási biológiaA hosszú COVID-kockázat mögött meghúzódó géneket tanulmányozza multi-omics eszközök segítségével.

A hosszú COVID milliókat érint, változó mértékű tartós tünetekkel

A SARS-CoV-2 fertőzés (PASC) posztakut következményei, más néven hosszú COVID, olyan tartós vagy új tünetekre utalnak, amelyek a súlyos akut légúti szindróma koronavírus 2 (SARS-CoV-2) fertőzése után jelentkeznek. Az emberek 20%-át érinti, még szubklinikai formában is.

A jelentett előfordulási gyakoriság azonban eltérő a különböző szervezetek – köztük az Egészségügyi Világszervezet (WHO) és a National Institute for Health and Care Excellence (NICE) – eltérő definíciói miatt.

A hosszú távú COVID-tünetek közé tartozik a neurológiai (agyi köd, fejfájás, memóriazavarok), légzőszervi (légzési nehézség, mellkasi szorító érzés, csökkent terhelési kapacitás), mozgásszervi (tartós súlyos fáradtság, izomfájdalom, ízületi fájdalom), szív- és érrendszeri (mellkasi fájdalom, szapora szívverés, ingadozó vérnyomás) és gyulladásos tünetek (duzzadt nyirokcsomók, enyhe láz).

A hosszú COVID ismert kockázati tényezői közé tartozik a nem, az életkor és egy korábbi betegség jelenléte. A genetikai alap azonban nem tisztázott, ami motiválja a jelenlegi vizsgálatot. Ez a tudás segít pontosabb diagnózisok kidolgozásában és támogatná a jövőbeni személyre szabott terápiákat erre a széles körben elterjedt állapotra.

A multi-omics adatok egy új oksági génrendszer alapját képezik

A jelenlegi tanulmány egy személyre szabott multi-omika platformot használt, amely két elemzési módszert ötvöz: az egyik a hosszú COVID-hoz kapcsolódó potenciális gének azonosítására, a másik pedig a betegséggel összefüggő biológiai útvonalak feletti szabályozást gyakorló hálózati „meghajtó” gének azonosítására.

A számítási platform többféle biológiai adatot és matematikai módszert tartalmazott, amelyek együtt átfogó keretet alkotnak a Long COVID genetikai okainak elemzéséhez.

Az integrált megközelítésben alkalmazott módszerek a következők voltak:

• Transkriptomweite Mendelsche Randomisierung (TWMR) zur Unterstützung bei der Suche nach Genen mit Hinweisen auf kausale Auswirkungen auf das Langzeit-COVID-Risiko oder den Langzeit-COVID-Schutz
• Quantitative Expression Trait Loci (eQTLs) zur Untersuchung genetischer Varianten auf ihren Einfluss auf die Genexpression
• Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) zur Identifizierung von Zusammenhängen zwischen genetischen Varianten und dem Risiko einer langen COVID-Erkrankung
• RNA-Sequenzierung (RNA-seq) zur Untersuchung der tatsächlichen Veränderungen der Genexpression bei Long-COVID
• Das menschliche Protein-Protein-Interaktionsnetzwerk (PPI), das untersucht, wie Proteine ​​interagieren, und mithilfe der Netzwerkkontrolltheorie wichtige regulatorische Kontrollpunkte identifiziert

A szerzők ezeket integrálták, hogy az egyes génekhez kombinált pontszámot hozzanak létre:

Végeredmény = α⋅(TWMR-pontszám)+(1−α)⋅(CT-pontszám)

Ahol az α paraméter lehetővé teszi a felhasználók számára, hogy mérlegeljék a közvetlen ok-okozati következtetés és a hálózati vezérelhetőség közötti hozzájárulást.

A tanulmány 32, hosszú COVID-hoz kapcsolódó gént helyez előtérbe

A tanulmány 32 jelölt gént azonosított, amelyek valószínűleg hosszú COVID-t okoznak. Ebből 19-ről számoltak be korábbi kutatók, alátámasztva a mostani tanulmányt. Tizenhármat most először azonosítottak, és további vizsgálatra van szükség. Ez a génkészlet részt vesz a gazdaszervezet vírusra adott válaszában, a vírus azon képességében, hogy rákos elváltozásokat okozzon a sejtekben, valamint a gazdaszervezet immunválaszának és sejtciklusának szabályozásában.

A dúsítási analízisek segítségével világossá vált, hogy a hosszú COVID, autoimmun és kötőszöveti betegségekben, valamint bizonyos szindrómákban és anyagcsere-betegségekben ugyanaz a génkészlet vesz részt. Ez megmagyarázza, hogy az előbbi miért fordul elő ilyen eltérő tünetekkel.

A tudósok expressziós profiljuk alapján osztályozták a kiváltó géneket, hogy azonosítsák a Long COVID három altípusát. Ezeknek különböző tünetei voltak, különböző alapbetegségi útvonalak és eltérő klinikai jellemzők voltak.

A kutatók egy ingyenes, nyílt forráskódú alkalmazást fejlesztettek ki a Shiny keretrendszerre, amely lehetővé teszi a többi felhasználó számára, hogy saját szűrőik és paramétereik segítségével szabadon felfedezhessék, kereshessenek és elemezhessenek adataikat. Ez felhasználható a feltételezett kiváltó gének listáinak létrehozására a mendeli randomizáció vagy a kontrollelmélet segítségével. Segít a jelenlegi tanulmány eredményeinek reprodukálásában is.

Az ok-okozati összefüggés és a hálózatbiológia kombinációja erősíti a felfedezést

Ennek a tanulmánynak az erősségei közé tartozik az MR-t használó ok-okozati következtetés és a hálózati vezérlés elméletének kombinációja, ezáltal rögzítve mind az ok-okozati génexpresszió közvetlen hatásait, mind a szabályozási pontokon a perturbációk hatásait az egész rendszerben. Másodszor, a multi-omics adatok használata jobb, mint egy csak egyetlen típusú adaton alapuló tanulmány.

Emellett a génfeltárást a betegségek altípusainak azonosítása, klinikailag relevánssá tétele, valamint egy interaktív felhasználói eszköz kidolgozása kísérte. A Shiny alkalmazás lehetővé teszi a felhasználók számára, hogy több adatot találjanak azáltal, hogy meghatározzák, mennyi hangsúlyt kívánnak helyezni akár a közvetlenül okozati génekre, akár a szabályozói szabályozás hálózatra gyakorolt ​​hatására.

A jövőbeni diagnosztika és terápiák céljai

„Ez az integráló keretrendszer új ok-okozati mechanizmusokat és terápiás célokat világít meg, és előmozdítja a precíziós gyógyászati ​​stratégiákat a hosszú távú COVID kezelésére” – összegezték a szerzők, miközben hangsúlyozzák, hogy ezek az eredmények alapot adnak a jövőbeli kutatásokhoz.

Töltse le PDF másolatát most!

Források: