Geni e reti biologiche che aumentano il rischio COVID a lungo termine

Geni e reti biologiche che aumentano il rischio COVID a lungo termine

Combinando la genetica causale con la teoria del controllo di rete, questo studio scopre i fattori nascosti del COVID a lungo termine e offre nuove informazioni sul motivo per cui la malattia colpisce i pazienti in modo così diverso.

Studio:Quadro multi-omico integrativo per la scoperta del gene causale in Long COVID. Credito fotografico: Daisy Daisy/Shutterstock.com

La pandemia del coronavirus 2019 (COVID-19) ha messo a dura prova la vita e la salute delle persone a partire dal 2020. Sebbene la gravità della pandemia sia diminuita, le sue conseguenze a lungo termine continuano ad affliggere centinaia di migliaia di sopravvissuti.

Uno studio recentemente pubblicato sulla rivistaBiologia computazionale PLoSsta studiando i geni alla base del rischio COVID a lungo termine utilizzando strumenti multi-omici.

Il COVID lungo colpisce milioni di persone con vari gradi di sintomi persistenti

Le sequele post-acute dell'infezione da SARS-CoV-2 (PASC), note anche come COVID lungo, si riferiscono a sintomi persistenti o nuovi che si verificano dopo l'infezione da sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Colpisce fino al 20% delle persone, anche in forma subclinica.

Tuttavia, la prevalenza riportata varia a causa delle diverse definizioni di diverse organizzazioni, tra cui l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) e il National Institute for Health and Care Excellence (NICE).

I sintomi COVID a lungo termine includono sintomi neurologici (annebbiamento cerebrale, mal di testa, problemi di memoria), respiratori (difficoltà di respirazione, oppressione toracica, ridotta capacità di esercizio), muscoloscheletrici (affaticamento grave persistente, mialgia, dolori articolari), cardiovascolari (dolore toracico, battito cardiaco accelerato, fluttuazione della pressione sanguigna) e sintomi infiammatori (linfonodi ingrossati, febbre lieve).

I fattori di rischio noti per il COVID lungo includono sesso, età e presenza di una malattia precedente. Tuttavia, la base genetica non è chiara, il che motiva lo studio attuale. Questa conoscenza aiuterebbe a sviluppare diagnosi più accurate e a supportare future terapie personalizzate per questa condizione diffusa.

I dati multi-omici costituiscono la base per un nuovo quadro genetico causale

Lo studio attuale ha utilizzato una piattaforma multi-omica su misura che combina due metodi di analisi: uno per identificare potenziali geni associati a COVID lungo e l’altro per identificare i geni “driver” della rete che esercitano il controllo sui percorsi biologici correlati alla malattia.

La piattaforma computazionale includeva diversi tipi di dati biologici e metodi matematici, che insieme formano un quadro completo per analizzare le cause genetiche del COVID lungo.

I metodi utilizzati in questo approccio integrato includevano:

• Transkriptomweite Mendelsche Randomisierung (TWMR) zur Unterstützung bei der Suche nach Genen mit Hinweisen auf kausale Auswirkungen auf das Langzeit-COVID-Risiko oder den Langzeit-COVID-Schutz
• Quantitative Expression Trait Loci (eQTLs) zur Untersuchung genetischer Varianten auf ihren Einfluss auf die Genexpression
• Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) zur Identifizierung von Zusammenhängen zwischen genetischen Varianten und dem Risiko einer langen COVID-Erkrankung
• RNA-Sequenzierung (RNA-seq) zur Untersuchung der tatsächlichen Veränderungen der Genexpression bei Long-COVID
• Das menschliche Protein-Protein-Interaktionsnetzwerk (PPI), das untersucht, wie Proteine ​​interagieren, und mithilfe der Netzwerkkontrolltheorie wichtige regulatorische Kontrollpunkte identifiziert

Gli autori li hanno integrati per formare un punteggio combinato per ciascun gene:

Risultato finale=α⋅(punteggio TWMR)+(1−α)⋅(punteggio CT)

Dove il parametro α consente agli utenti di valutare il contributo dell'inferenza causale diretta rispetto alla controllabilità della rete.

Lo studio dà priorità a 32 geni associati al COVID lungo

Lo studio ha identificato 32 geni candidati che probabilmente causano il COVID lungo. Di questi, 19 sono stati segnalati da ricercatori precedenti, a sostegno dello studio attuale. Tredici sono stati ora identificati per la prima volta e necessitano di ulteriori indagini. Questo insieme di geni è coinvolto nella risposta dell'ospite al virus, nella capacità del virus di causare cambiamenti cancerosi nelle cellule e nella regolazione della risposta immunitaria dell'ospite e del ciclo cellulare.

Utilizzando analisi di arricchimento, è diventato chiaro che lo stesso insieme di geni era coinvolto nel COVID lungo, nelle malattie autoimmuni e del tessuto connettivo e in alcune sindromi e malattie metaboliche. Questo spiega perché il primo si presenta con sintomi così diversi.

Gli scienziati hanno classificato i geni causativi in ​​base ai loro profili di espressione per identificare tre sottotipi di COVID lungo. Questi avevano sintomi diversi, diversi percorsi patologici sottostanti e diverse caratteristiche cliniche.

I ricercatori hanno sviluppato un'app gratuita e open source sul framework Shiny per consentire ad altri utenti di esplorare, cercare e analizzare liberamente i propri dati utilizzando i propri filtri e parametri. Questo può essere utilizzato per generare elenchi di presunti geni causativi utilizzando la randomizzazione mendeliana o la teoria del controllo. Aiuta anche a riprodurre i risultati dello studio attuale.

La combinazione di causalità e biologia di rete rafforza la scoperta

I punti di forza di questo studio includono la combinazione dell'inferenza causale utilizzando la MR con la teoria del controllo di rete, catturando così sia gli effetti diretti dell'espressione genica causale sia gli effetti delle perturbazioni nei punti di controllo dell'intero sistema. In secondo luogo, l’uso di dati multi-omici è superiore a uno studio basato su un solo tipo di dati.

Inoltre, la scoperta dei geni è stata accompagnata dall'identificazione dei sottotipi di malattie, rendendoli clinicamente rilevanti, e dallo sviluppo di uno strumento utente interattivo. L'app Shiny consente agli utenti di trovare più dati determinando quanta attenzione desiderano porre sui geni direttamente causali o sull'impatto del controllo normativo sulla rete.

Obiettivi per la diagnostica e le terapie future

“Questo quadro integrativo illumina nuovi meccanismi causali e bersagli terapeutici e fa avanzare le strategie di medicina di precisione per la lunga durata del COVID”, concludono gli autori, sottolineando che questi risultati forniscono una base per la ricerca futura.

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Fonti: