Genai ir biologiniai tinklai, didinantys ilgalaikę COVID riziką

Genai ir biologiniai tinklai, didinantys ilgalaikę COVID riziką

Sujungus priežastinę genetiką su tinklo kontrolės teorija, šis tyrimas atskleidžia paslėptus ilgalaikio COVID veiksnius ir suteikia naujų įžvalgų, kodėl liga taip skirtingai paveikia pacientus.

Tyrimas:Integruota daugiafunkcinė sistema, skirta priežastiniam genų atradimui Long COVID. Nuotraukų kreditas: Daisy Daisy / Shutterstock.com

2019 m. koronaviruso ligos (COVID-19) pandemija nuo 2020 m. smarkiai paveikė žmonių gyvybes ir sveikatą. Nors pandemijos sunkumas sumažėjo, jos ilgalaikės pasekmės ir toliau kankina šimtus tūkstančių išgyvenusiųjų.

Neseniai žurnale paskelbtas tyrimasPLoS skaičiavimo biologijatiria genus, sukeliančius ilgalaikę COVID riziką, naudodama daugiafunkcinius įrankius.

Ilgas COVID paveikia milijonus žmonių su įvairaus laipsnio nuolatiniais simptomais

Poūminės SARS-CoV-2 infekcijos (PASC) pasekmės, dar žinomos kaip ilgalaikis COVID, reiškia nuolatinius arba naujus simptomus, atsirandančius užsikrėtus sunkiu ūminio kvėpavimo sindromo koronavirusu 2 (SARS-CoV-2). Ja serga iki 20 % žmonių, net ir subklinikine forma.

Tačiau paplitimas, apie kurį pranešta, skiriasi dėl skirtingų skirtingų organizacijų, įskaitant Pasaulio sveikatos organizaciją (PSO) ir Nacionalinį sveikatos ir priežiūros meistriškumo institutą (NICE), apibrėžimų.

Ilgalaikiai COVID simptomai yra neurologiniai (smegenų rūkas, galvos skausmai, atminties sutrikimai), kvėpavimo (pasunkėjęs kvėpavimas, krūtinės spaudimas, sumažėjęs fizinis krūvis), raumenų ir kaulų sistemos (nuolatinis stiprus nuovargis, mialgija, sąnarių skausmas), širdies ir kraujagyslių (krūtinės skausmas, greitas širdies plakimas, svyruojantis kraujospūdis) ir uždegiminiai simptomai (padidėję limfmazgiai, švelnus karščiavimas).

Žinomi ilgalaikio COVID rizikos veiksniai yra lytis, amžius ir ankstesnė liga. Tačiau genetinis pagrindas yra neaiškus, o tai motyvuoja dabartinį tyrimą. Šios žinios padėtų sukurti tikslesnes diagnozes ir paremtų būsimą individualizuotą šios plačiai paplitusios būklės gydymą.

Daugiafunkciniai duomenys sudaro naujos priežastinių genų sistemos pagrindą

Dabartiniame tyrime buvo naudojama pritaikyta daugiafunkcinė platforma, kuri sujungia du analizės metodus: vieną, skirtą potencialiems genams, susijusiems su ilgu COVID, identifikuoti, o kitą - tinklo „vairuotojo“ genams, kurie kontroliuoja su liga susijusius biologinius kelius.

Skaičiavimo platforma apėmė kelių tipų biologinius duomenis ir matematinius metodus, kurie kartu sudaro išsamią ilgalaikio COVID genetinių priežasčių analizės sistemą.

Taikant šį integruotą metodą naudojami šie metodai:

• Transkriptomweite Mendelsche Randomisierung (TWMR) zur Unterstützung bei der Suche nach Genen mit Hinweisen auf kausale Auswirkungen auf das Langzeit-COVID-Risiko oder den Langzeit-COVID-Schutz
• Quantitative Expression Trait Loci (eQTLs) zur Untersuchung genetischer Varianten auf ihren Einfluss auf die Genexpression
• Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) zur Identifizierung von Zusammenhängen zwischen genetischen Varianten und dem Risiko einer langen COVID-Erkrankung
• RNA-Sequenzierung (RNA-seq) zur Untersuchung der tatsächlichen Veränderungen der Genexpression bei Long-COVID
• Das menschliche Protein-Protein-Interaktionsnetzwerk (PPI), das untersucht, wie Proteine ​​interagieren, und mithilfe der Netzwerkkontrolltheorie wichtige regulatorische Kontrollpunkte identifiziert

Autoriai juos integravo, kad sudarytų bendrą kiekvieno geno balą:

Galutinis rezultatas = α⋅(TWMR balas)+(1−α)⋅(CT balas)

Kai parametras α leidžia vartotojams pasverti tiesioginės priežastinės išvados indėlį ir tinklo valdymą.

Tyrime pirmenybė teikiama 32 genams, susijusiems su ilgu COVID

Tyrimas nustatė 32 kandidatus į genus, kurie gali sukelti ilgą COVID. Iš jų 19 pranešė ankstesni tyrėjai, palaikantys dabartinį tyrimą. Pirmą kartą buvo nustatyta trylikos asmenų tapatybė, todėl reikia tolesnio tyrimo. Šis genų rinkinys yra susijęs su šeimininko atsaku į virusą, viruso gebėjimu sukelti vėžinius pokyčius ląstelėse ir reguliuojant šeimininko imuninį atsaką bei ląstelių ciklą.

Atlikus sodrinimo analizę paaiškėjo, kad tas pats genų rinkinys buvo susijęs su ilgai trunkančiomis COVID, autoimuninėmis ir jungiamojo audinio ligomis bei tam tikrais sindromais ir medžiagų apykaitos ligomis. Tai paaiškina, kodėl pirmasis pasireiškia su tokiais skirtingais simptomais.

Mokslininkai klasifikavo priežastinius genus pagal jų ekspresijos profilius, kad nustatytų tris Long COVID potipius. Jie turėjo skirtingus simptomus, skirtingus pagrindinės ligos būdus ir skirtingus klinikinius požymius.

Tyrėjai sukūrė nemokamą atvirojo kodo programą „Shiny“ sistemoje, kad kiti vartotojai galėtų laisvai tyrinėti, ieškoti ir analizuoti savo duomenis naudodami savo filtrus ir parametrus. Tai gali būti naudojama tariamų priežastinių genų sąrašams generuoti naudojant Mendelio atsitiktinės atrankos arba kontrolės teoriją. Tai taip pat padeda atkurti dabartinio tyrimo rezultatus.

Priežastingumo ir tinklo biologijos derinys stiprina atradimą

Šio tyrimo pranašumai apima priežastinių išvadų derinį naudojant MR su tinklo valdymo teorija, taip užfiksuojant tiek tiesioginį priežastinės genų ekspresijos poveikį, tiek perturbacijų poveikį valdymo taškuose visoje sistemoje. Antra, daugiafunkcinių duomenų naudojimas yra pranašesnis už tyrimą, pagrįstą tik vieno tipo duomenimis.

Be to, genų atradimas buvo lydimas ligų potipių identifikavimo, todėl jie kliniškai reikšmingi, ir buvo sukurtas interaktyvus vartotojo įrankis. „Shiny“ programa leidžia vartotojams rasti daugiau duomenų, nustatant, kiek dėmesio jie nori skirti tiesiogiai priežastiniams genams arba reguliavimo kontrolės poveikiui tinkle.

Ateities diagnostikos ir gydymo tikslai

„Ši integruota sistema apšviečia naujus priežastinius mechanizmus ir terapinius tikslus bei patobulina tikslios medicinos strategijas ilgalaikiam COVID gydymui“, – daro išvadą autoriai, pabrėždami, kad šios išvados yra būsimų tyrimų pagrindas.

Atsisiųskite savo PDF kopiją dabar!

Šaltiniai: