Gēni un bioloģiskie tīkli, kas palielina ilgtermiņa COVID risku

Gēni un bioloģiskie tīkli, kas palielina ilgtermiņa COVID risku

Apvienojot cēloņsakarību ģenētiku ar tīkla kontroles teoriju, šis pētījums atklāj slēptos ilgstošas ​​​​COVID izraisītājus un sniedz jaunu ieskatu par to, kāpēc slimība ietekmē pacientus tik atšķirīgi.

Pētījums:Integratīva multi-omikas sistēma cēloņsakarību gēnu atklāšanai Long COVID. Fotoattēlu kredīts: Daisy Daisy / Shutterstock.com

2019. gada koronavīrusa slimības (COVID-19) pandēmija, sākot ar 2020. gadu, smagi ietekmēja cilvēku dzīvības un veselību. Lai gan pandēmijas smagums ir mazinājies, tās ilgtermiņa sekas joprojām skar simtiem tūkstošu izdzīvojušo.

Nesen žurnālā publicēts pētījumsPLoS skaitļošanas bioloģijapēta gēnus, kas ir ilgstoša COVID riska pamatā, izmantojot multi-omikas rīkus.

Ilgstoša COVID skar miljoniem cilvēku ar dažādas pakāpes pastāvīgiem simptomiem

SARS-CoV-2 infekcijas (PASC) pēcakūtas sekas, kas pazīstamas arī kā ilgstoša COVID, attiecas uz pastāvīgiem vai jauniem simptomiem, kas rodas pēc inficēšanās ar smagu akūtu respiratorā sindroma koronavīrusu 2 (SARS-CoV-2). Tas skar līdz 20% cilvēku pat subklīniskā formā.

Tomēr ziņotā izplatība atšķiras, jo dažādas organizācijas, tostarp Pasaules Veselības organizācija (PVO) un Nacionālais veselības un aprūpes izcilības institūts (NICE), ir noteikušas dažādas definīcijas.

Ilgtermiņa COVID simptomi ir neiroloģiski (smadzeņu migla, galvassāpes, atmiņas problēmas), elpošanas (apgrūtināta elpošana, sasprindzinājums krūtīs, samazināta fiziskā slodze), muskuļu un skeleta sistēmas (pastāvīgs smags nogurums, mialģija, locītavu sāpes), kardiovaskulāri (sāpes krūtīs, ātra sirdsdarbība, svārstīgs asinsspiediens) un iekaisuma simptomi (pietūkuši limfmezgli, viegli drudža mezgli).

Zināmie ilgtermiņa COVID riska faktori ir dzimums, vecums un iepriekšējās slimības klātbūtne. Tomēr ģenētiskais pamats ir neskaidrs, kas motivē pašreizējo pētījumu. Šīs zināšanas palīdzētu izstrādāt precīzākas diagnozes un atbalstītu turpmākās personalizētās terapijas šim plaši izplatītajam stāvoklim.

Multi-omikas dati veido pamatu jaunai cēloņsakarību gēnu sistēmai

Pašreizējā pētījumā tika izmantota pielāgota multi-omikas platforma, kas apvieno divas analīzes metodes: vienu, lai identificētu potenciālos gēnus, kas saistīti ar ilgu COVID, un otru, lai identificētu tīkla “vadītāja” gēnus, kas kontrolē ar slimību saistītos bioloģiskos ceļus.

Aprēķinu platforma ietvēra vairāku veidu bioloģiskos datus un matemātiskās metodes, kas kopā veido visaptverošu sistēmu Long COVID ģenētisko cēloņu analīzei.

Šajā integrētajā pieejā izmantotās metodes ietvēra:

• Transkriptomweite Mendelsche Randomisierung (TWMR) zur Unterstützung bei der Suche nach Genen mit Hinweisen auf kausale Auswirkungen auf das Langzeit-COVID-Risiko oder den Langzeit-COVID-Schutz
• Quantitative Expression Trait Loci (eQTLs) zur Untersuchung genetischer Varianten auf ihren Einfluss auf die Genexpression
• Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) zur Identifizierung von Zusammenhängen zwischen genetischen Varianten und dem Risiko einer langen COVID-Erkrankung
• RNA-Sequenzierung (RNA-seq) zur Untersuchung der tatsächlichen Veränderungen der Genexpression bei Long-COVID
• Das menschliche Protein-Protein-Interaktionsnetzwerk (PPI), das untersucht, wie Proteine ​​interagieren, und mithilfe der Netzwerkkontrolltheorie wichtige regulatorische Kontrollpunkte identifiziert

Autori tos integrēja, lai izveidotu kombinētu punktu skaitu katram gēnam:

Gala rezultāts = α⋅(TWMR rezultāts)+(1−α)⋅(CT rezultāts)

Kur parametrs α ļauj lietotājiem nosvērt tiešā cēloņsakarības ietekmi pret tīkla vadāmību.

Pētījumā prioritāte ir 32 gēniem, kas saistīti ar ilgstošu COVID

Pētījumā tika identificēti 32 kandidātgēni, kas, iespējams, izraisa ilgstošu COVID. No tiem 19 ziņoja iepriekšējie pētnieki, atbalstot pašreizējo pētījumu. Trīspadsmit tagad ir identificēti pirmo reizi, un tiem nepieciešama turpmāka izmeklēšana. Šis gēnu kopums ir iesaistīts saimniekorganisma reakcijā uz vīrusu, vīrusa spējā izraisīt vēža izmaiņas šūnās, kā arī saimnieka imūnās atbildes un šūnu cikla regulēšanā.

Izmantojot bagātināšanas analīzi, kļuva skaidrs, ka viens un tas pats gēnu kopums ir saistīts ar ilgstošām COVID, autoimūnām un saistaudu slimībām, kā arī noteiktiem sindromiem un vielmaiņas slimībām. Tas izskaidro, kāpēc pirmais notiek ar tik atšķirīgiem simptomiem.

Zinātnieki klasificēja izraisošos gēnus, pamatojoties uz to ekspresijas profiliem, lai identificētu trīs Long COVID apakštipus. Tiem bija dažādi simptomi, dažādi pamatslimības ceļi un dažādas klīniskās pazīmes.

Pētnieki izstrādāja bezmaksas atvērtā koda lietotni Shiny sistēmā, lai citi lietotāji varētu brīvi izpētīt, meklēt un analizēt savus datus, izmantojot savus filtrus un parametrus. To var izmantot, lai ģenerētu iespējamo izraisošo gēnu sarakstus, izmantojot Mendeļa randomizāciju vai kontroles teoriju. Tas arī palīdz reproducēt pašreizējā pētījuma rezultātus.

Cēloņsakarības un tīkla bioloģijas kombinācija stiprina atklāšanu

Šī pētījuma stiprās puses ietver cēloņsakarības secinājumu kombināciju, izmantojot MR, ar tīkla kontroles teoriju, tādējādi fiksējot gan cēloņsakarības gēnu ekspresijas tiešās sekas, gan traucējumu ietekmi kontroles punktos visā sistēmā. Otrkārt, multi-omics datu izmantošana ir pārāka par pētījumu, kura pamatā ir tikai viena veida dati.

Turklāt gēnu atklāšanu papildināja slimību apakštipu noteikšana, padarot tos klīniski nozīmīgus, un interaktīva lietotāja rīka izstrāde. Lietotne Shiny ļauj lietotājiem atrast vairāk datu, nosakot, cik lielu uzmanību viņi vēlas pievērst tieši cēloņsakarības gēniem vai regulatīvās kontroles ietekmei uz tīklu.

Nākotnes diagnostikas un terapijas mērķi

"Šī integrējošā sistēma izgaismo jaunus cēloņsakarības mehānismus un terapeitiskos mērķus un uzlabo precīzas medicīnas stratēģijas ilgstošai COVID ārstēšanai," secina autori, vienlaikus uzsverot, ka šie atklājumi ir pamats turpmākiem pētījumiem.

Lejupielādējiet savu PDF kopiju tūlīt!

Avoti: