Genen en biologische netwerken die het COVID-risico op de lange termijn vergroten

Genen en biologische netwerken die het COVID-risico op de lange termijn vergroten

Door causale genetica te combineren met de netwerkcontroletheorie, legt dit onderzoek verborgen oorzaken van langdurige COVID-19 bloot en biedt het nieuwe inzichten in waarom de ziekte patiënten zo verschillend treft.

Studie:Integratief multi-omics raamwerk voor causale genontdekking bij Long COVID. Fotocredit: Daisy Daisy/Shutterstock.com

De pandemie van het coronavirus 2019 (COVID-19) heeft vanaf 2020 een zware tol geëist van het leven en de gezondheid van mensen. Hoewel de ernst van de pandemie is afgenomen, blijven de gevolgen ervan op de lange termijn honderdduizenden overlevenden teisteren.

Een onderzoek dat onlangs in het tijdschrift is gepubliceerdPLoS-computationele biologiebestudeert de genen die ten grondslag liggen aan het lange COVID-risico met behulp van multi-omics-instrumenten.

Lange COVID treft miljoenen mensen met verschillende gradaties van aanhoudende symptomen

Postacute gevolgen van SARS-CoV-2-infectie (PASC), ook bekend als langdurige COVID, verwijst naar aanhoudende of nieuwe symptomen die optreden na infectie met het ernstige acute respiratoire syndroom coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Het treft tot 20% van de mensen, zelfs in subklinische vorm.

De gerapporteerde prevalentie varieert echter als gevolg van verschillende definities door verschillende organisaties, waaronder de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) en het National Institute for Health and Care Excellence (NICE).

COVID-symptomen op de lange termijn zijn onder meer neurologische (hersenmist, hoofdpijn, geheugenproblemen), ademhalingsproblemen (ademhalingsmoeilijkheden, benauwdheid op de borst, verminderd inspanningsvermogen), skeletspierstelsel (aanhoudende ernstige vermoeidheid, spierpijn, gewrichtspijn), cardiovasculair (pijn op de borst, snelle hartslag, fluctuerende bloeddruk) en ontstekingssymptomen (gezwollen lymfeklieren, lichte koorts).

De bekende risicofactoren voor langdurige COVID zijn onder meer geslacht, leeftijd en de aanwezigheid van een eerdere ziekte. De genetische basis is echter onduidelijk, wat de huidige studie motiveert. Deze kennis zou helpen bij het ontwikkelen van nauwkeurigere diagnoses en het ondersteunen van toekomstige gepersonaliseerde therapieën voor deze wijdverbreide aandoening.

Multi-omics-gegevens vormen de basis voor een nieuw causaal genenraamwerk

De huidige studie maakte gebruik van een op maat gemaakt multi-omics-platform dat twee analysemethoden combineert: één om potentiële genen te identificeren die geassocieerd zijn met lange COVID en de andere om netwerk-‘driver’-genen te identificeren die controle uitoefenen over ziektegerelateerde biologische routes.

Het computationele platform omvatte meerdere soorten biologische gegevens en wiskundige methoden, die samen een alomvattend raamwerk vormen voor het analyseren van de genetische oorzaken van Long COVID.

Methoden die in deze geïntegreerde aanpak werden gebruikt, waren onder meer:

• Transkriptomweite Mendelsche Randomisierung (TWMR) zur Unterstützung bei der Suche nach Genen mit Hinweisen auf kausale Auswirkungen auf das Langzeit-COVID-Risiko oder den Langzeit-COVID-Schutz
• Quantitative Expression Trait Loci (eQTLs) zur Untersuchung genetischer Varianten auf ihren Einfluss auf die Genexpression
• Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) zur Identifizierung von Zusammenhängen zwischen genetischen Varianten und dem Risiko einer langen COVID-Erkrankung
• RNA-Sequenzierung (RNA-seq) zur Untersuchung der tatsächlichen Veränderungen der Genexpression bei Long-COVID
• Das menschliche Protein-Protein-Interaktionsnetzwerk (PPI), das untersucht, wie Proteine ​​interagieren, und mithilfe der Netzwerkkontrolltheorie wichtige regulatorische Kontrollpunkte identifiziert

De auteurs hebben deze geïntegreerd om voor elk gen een gecombineerde score te vormen:

Eindresultaat=α⋅(TWMR-score)+(1−α)⋅(CT-score)

Waar de parameter α gebruikers in staat stelt de bijdrage van directe causale gevolgtrekkingen af ​​te wegen tegen de beheersbaarheid van het netwerk.

De studie geeft prioriteit aan 32 genen die geassocieerd zijn met lange COVID

De studie identificeerde 32 kandidaatgenen die waarschijnlijk een lange periode van COVID veroorzaken. Hiervan werden er 19 gerapporteerd door eerdere onderzoekers, ter ondersteuning van het huidige onderzoek. Dertien zijn nu voor het eerst geïdentificeerd en vereisen verder onderzoek. Deze reeks genen is betrokken bij de reactie van de gastheer op het virus, het vermogen van het virus om kankerachtige veranderingen in cellen te veroorzaken en de regulering van de immuunrespons en celcyclus van de gastheer.

Met behulp van verrijkingsanalyses werd duidelijk dat dezelfde set genen betrokken was bij langdurige COVID-, auto-immuun- en bindweefselziekten, en bepaalde syndromen en stofwisselingsziekten. Dit verklaart waarom de eerste optreedt met zulke verschillende symptomen.

De wetenschappers classificeerden de veroorzakende genen op basis van hun expressieprofielen om drie subtypes van Long COVID te identificeren. Deze hadden verschillende symptomen, verschillende onderliggende ziektetrajecten en verschillende klinische kenmerken.

De onderzoekers ontwikkelden een gratis, open-source app op het Shiny-framework waarmee andere gebruikers hun gegevens vrijelijk kunnen verkennen, doorzoeken en analyseren met behulp van hun eigen filters en parameters. Dit kan worden gebruikt om lijsten van vermoedelijke oorzakelijke genen te genereren met behulp van de Mendeliaanse randomisatie- of controletheorie. Het helpt ook om de resultaten van het huidige onderzoek te reproduceren.

De combinatie van causaliteit en netwerkbiologie versterkt de ontdekking

De sterke punten van deze studie omvatten de combinatie van causale gevolgtrekking met behulp van MR met netwerkcontroletheorie, waardoor zowel de directe effecten van causale genexpressie als de effecten van verstoringen op controlepunten op het hele systeem worden vastgelegd. Ten tweede is het gebruik van multi-omics-gegevens superieur aan een onderzoek dat slechts op één type gegevens is gebaseerd.

Bovendien ging de ontdekking van genen gepaard met de identificatie van subtypes van ziekten, waardoor deze klinisch relevant werden, en de ontwikkeling van een interactief gebruikersinstrument. Met de Shiny-app kunnen gebruikers meer gegevens vinden door te bepalen hoeveel focus ze willen leggen op direct causale genen of op de impact van regelgevende controle op het netwerk.

Doelen voor toekomstige diagnostiek en therapieën

“Dit integratieve raamwerk belicht nieuwe causale mechanismen en therapeutische doelen en bevordert precisiegeneeskundige strategieën voor langdurige COVID-19”, concluderen de auteurs, terwijl ze benadrukken dat deze bevindingen een basis vormen voor toekomstig onderzoek.

Download nu uw PDF-exemplaar!

Bronnen: