Gener og biologiske nettverk som øker langsiktig COVID-risiko

Gener og biologiske nettverk som øker langsiktig COVID-risiko

Ved å kombinere kausal genetikk med nettverkskontrollteori, avdekker denne studien skjulte drivere for langvarig COVID og gir ny innsikt i hvorfor sykdommen påvirker pasienter så ulikt.

Studere:Integrativ multi-omics-rammeverk for kausal genoppdagelse i Long COVID. Bildekreditt: Daisy Daisy/Shutterstock.com

Pandemien med koronavirussykdommen 2019 (COVID-19) tok hardt ut på folks liv og helse fra og med 2020. Selv om alvorlighetsgraden av pandemien har blitt mindre, fortsetter dens langsiktige konsekvenser å plage hundretusenvis av overlevende.

En studie nylig publisert i tidsskriftetPLoS beregningsbiologistuderer genene som ligger til grunn for lang COVID-risiko ved hjelp av multi-omics-verktøy.

Lang COVID påvirker millioner med ulik grad av vedvarende symptomer

Postakutte følgetilstander av SARS-CoV-2-infeksjon (PASC), også kjent som lang-COVID, refererer til vedvarende eller nye symptomer som oppstår etter infeksjon med alvorlig akutt respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Det påvirker opptil 20% av mennesker, selv i subklinisk form.

Imidlertid varierer den rapporterte prevalensen på grunn av ulike definisjoner fra ulike organisasjoner, inkludert Verdens helseorganisasjon (WHO) og National Institute for Health and Care Excellence (NICE).

Langsiktige COVID-symptomer inkluderer nevrologiske (hjernetåke, hodepine, hukommelsesproblemer), åndedrett (pustevansker, tetthet i brystet, redusert treningskapasitet), muskel- og skjelett (vedvarende alvorlig tretthet, myalgi, leddsmerter), kardiovaskulær (brystsmerter, rask hjerterytme, svingende blodtrykkssymptomer) og betennelsessymptomer (ikke betennelsessymptomer).

De kjente risikofaktorene for langvarig covid inkluderer kjønn, alder og tilstedeværelse av en tidligere sykdom. Det genetiske grunnlaget er imidlertid uklart, noe som motiverer den aktuelle studien. Denne kunnskapen vil bidra til å utvikle mer nøyaktige diagnoser og støtte fremtidige personlige terapier for denne utbredte tilstanden.

Multi-omics-data danner grunnlaget for et nytt kausalt genrammeverk

Den nåværende studien brukte en skreddersydd multi-omics-plattform som kombinerer to analysemetoder: en for å identifisere potensielle gener assosiert med lang COVID og den andre for å identifisere nettverks-"driver"-gener som utøver kontroll over sykdomsrelaterte biologiske veier.

Beregningsplattformen inkluderte flere typer biologiske data og matematiske metoder, som sammen danner et omfattende rammeverk for å analysere de genetiske årsakene til Long COVID.

Metoder brukt i denne integrerte tilnærmingen inkluderer:

• Transkriptomweite Mendelsche Randomisierung (TWMR) zur Unterstützung bei der Suche nach Genen mit Hinweisen auf kausale Auswirkungen auf das Langzeit-COVID-Risiko oder den Langzeit-COVID-Schutz
• Quantitative Expression Trait Loci (eQTLs) zur Untersuchung genetischer Varianten auf ihren Einfluss auf die Genexpression
• Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) zur Identifizierung von Zusammenhängen zwischen genetischen Varianten und dem Risiko einer langen COVID-Erkrankung
• RNA-Sequenzierung (RNA-seq) zur Untersuchung der tatsächlichen Veränderungen der Genexpression bei Long-COVID
• Das menschliche Protein-Protein-Interaktionsnetzwerk (PPI), das untersucht, wie Proteine ​​interagieren, und mithilfe der Netzwerkkontrolltheorie wichtige regulatorische Kontrollpunkte identifiziert

Forfatterne integrerte disse for å danne en kombinert poengsum for hvert gen:

Sluttresultat=α⋅(TWMR-score)+(1−α)⋅(CT-score)

Hvor parameteren α lar brukere veie bidraget fra direkte årsaksinferens mot nettverkskontrollerbarhet.

Studien prioriterer 32 gener assosiert med langvarig COVID

Studien identifiserte 32 kandidatgener som sannsynligvis forårsaker langvarig COVID. Av disse ble 19 rapportert av tidligere forskere, som støtter den nåværende studien. Tretten er nå identifisert for første gang og krever videre etterforskning. Dette settet med gener er involvert i vertens respons på viruset, virusets evne til å forårsake kreftforandringer i celler, og reguleringen av vertens immunrespons og cellesyklus.

Ved hjelp av anrikningsanalyser ble det klart at det samme settet med gener var involvert i langvarige COVID-, autoimmun- og bindevevssykdommer, og visse syndromer og metabolske sykdommer. Dette forklarer hvorfor førstnevnte oppstår med så forskjellige symptomer.

Forskerne klassifiserte de forårsakende genene basert på ekspresjonsprofilene deres for å identifisere tre undertyper av Long COVID. Disse hadde ulike symptomer, ulike underliggende sykdomsveier og ulike kliniske trekk.

Forskerne utviklet en gratis, åpen kildekode-app på Shiny-rammeverket for å la andre brukere fritt utforske, søke og analysere dataene sine ved å bruke sine egne filtre og parametere. Dette kan brukes til å generere lister over antatte kausative gener ved å bruke Mendelsk randomisering eller kontrollteori. Det hjelper også med å reprodusere resultatene fra den nåværende studien.

Kombinasjonen av kausalitet og nettverksbiologi styrker oppdagelsen

Styrkene til denne studien inkluderer kombinasjonen av årsaksinferens ved bruk av MR med nettverkskontrollteori, og fanger dermed både de direkte effektene av årsaksmessig genuttrykk og effekten av forstyrrelser ved kontrollpunkter på hele systemet. For det andre er bruken av multi-omics-data overlegen en studie basert på kun en enkelt type data.

I tillegg ble genoppdagelse ledsaget av identifisering av sykdomsundertyper, noe som gjorde dem klinisk relevante, og utvikling av et interaktivt brukerverktøy. Shiny-appen lar brukere finne mer data ved å bestemme hvor mye fokus de vil legge på enten direkte årsaksgener eller virkningen av regulatorisk kontroll på nettverket.

Mål for fremtidig diagnostikk og terapier

"Dette integrerende rammeverket belyser nye årsaksmekanismer og terapeutiske mål og fremmer presisjonsmedisinstrategier for langvarig COVID," konkluderer forfatterne, mens de understreker at disse funnene gir et grunnlag for fremtidig forskning.

Last ned PDF-eksemplaret ditt nå!

Kilder: