Genes e redes biológicas que aumentam o risco de COVID a longo prazo

Genes e redes biológicas que aumentam o risco de COVID a longo prazo

Ao combinar a genética causal com a teoria do controle de rede, este estudo revela fatores ocultos da longa COVID e oferece novos insights sobre por que a doença afeta os pacientes de maneira tão diferente.

Estudar:Estrutura multiômica integrativa para descoberta de genes causais em Long COVID. Crédito da foto: Daisy Daisy/Shutterstock.com

A pandemia da doença do coronavírus 2019 (COVID-19) teve um grande impacto na vida e na saúde das pessoas a partir de 2020. Embora a gravidade da pandemia tenha diminuído, as suas consequências a longo prazo continuam a atormentar centenas de milhares de sobreviventes.

Um estudo publicado recentemente na revistaBiologia Computacional PLoSestá estudando os genes subjacentes ao risco longo de COVID usando ferramentas multiômicas.

Long COVID afeta milhões de pessoas com vários graus de sintomas persistentes

As sequelas pós-agudas da infecção por SARS-CoV-2 (PASC), também conhecidas como Long-COVID, referem-se a sintomas persistentes ou novos que ocorrem após a infecção pelo coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2). Afeta até 20% das pessoas, mesmo na forma subclínica.

No entanto, a prevalência relatada varia devido a diferentes definições de diferentes organizações, incluindo a Organização Mundial da Saúde (OMS) e o Instituto Nacional de Excelência em Saúde e Cuidados (NICE).

Os sintomas de COVID de longo prazo incluem neurológicos (névoa cerebral, dores de cabeça, problemas de memória), respiratórios (dificuldade em respirar, aperto no peito, redução da capacidade de exercício), musculoesqueléticos (fadiga grave persistente, mialgia, dor nas articulações), cardiovasculares (dor no peito, taquicardia, pressão arterial flutuante) e sintomas inflamatórios (gânglios linfáticos inchados, febre leve).

Os fatores de risco conhecidos para COVID longo incluem sexo, idade e presença de uma doença anterior. No entanto, a base genética não é clara, o que motiva o presente estudo. Este conhecimento ajudaria a desenvolver diagnósticos mais precisos e apoiaria futuras terapias personalizadas para esta condição generalizada.

Dados multiômicos formam a base para uma nova estrutura genética causal

O presente estudo utilizou uma plataforma multiômica personalizada que combina dois métodos de análise: um para identificar genes potenciais associados a COVID longo e outro para identificar genes “driver” de rede que exercem controle sobre vias biológicas relacionadas à doença.

A plataforma computacional incluiu vários tipos de dados biológicos e métodos matemáticos, que juntos formam uma estrutura abrangente para analisar as causas genéticas da Long COVID.

Os métodos utilizados nesta abordagem integrada incluíram:

• Transkriptomweite Mendelsche Randomisierung (TWMR) zur Unterstützung bei der Suche nach Genen mit Hinweisen auf kausale Auswirkungen auf das Langzeit-COVID-Risiko oder den Langzeit-COVID-Schutz
• Quantitative Expression Trait Loci (eQTLs) zur Untersuchung genetischer Varianten auf ihren Einfluss auf die Genexpression
• Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) zur Identifizierung von Zusammenhängen zwischen genetischen Varianten und dem Risiko einer langen COVID-Erkrankung
• RNA-Sequenzierung (RNA-seq) zur Untersuchung der tatsächlichen Veränderungen der Genexpression bei Long-COVID
• Das menschliche Protein-Protein-Interaktionsnetzwerk (PPI), das untersucht, wie Proteine ​​interagieren, und mithilfe der Netzwerkkontrolltheorie wichtige regulatorische Kontrollpunkte identifiziert

Os autores os integraram para formar uma pontuação combinada para cada gene:

Resultado final=α⋅(pontuação TWMR)+(1−α)⋅(pontuação CT)

Onde o parâmetro α permite aos usuários pesar a contribuição da inferência causal direta em relação à controlabilidade da rede.

O estudo prioriza 32 genes associados à COVID longa

O estudo identificou 32 genes candidatos que provavelmente causam COVID longo. Destes, 19 foram relatados por pesquisadores anteriores, apoiando o presente estudo. Treze já foram identificados pela primeira vez e requerem investigação mais aprofundada. Este conjunto de genes está envolvido na resposta do hospedeiro ao vírus, na capacidade do vírus de causar alterações cancerígenas nas células e na regulação da resposta imunológica e do ciclo celular do hospedeiro.

Usando análises de enriquecimento, ficou claro que o mesmo conjunto de genes estava envolvido na COVID longa, em doenças autoimunes e do tecido conjuntivo, e em certas síndromes e doenças metabólicas. Isso explica por que o primeiro ocorre com sintomas tão diferentes.

Os cientistas classificaram os genes causadores com base em seus perfis de expressão para identificar três subtipos de Long COVID. Estes apresentavam sintomas diferentes, diferentes vias de doença subjacente e diferentes características clínicas.

Os pesquisadores desenvolveram um aplicativo gratuito e de código aberto na estrutura Shiny para permitir que outros usuários explorem, pesquisem e analisem livremente seus dados usando seus próprios filtros e parâmetros. Isso pode ser usado para gerar listas de supostos genes causadores usando randomização mendeliana ou teoria de controle. Também ajuda a reproduzir os resultados do estudo atual.

A combinação de causalidade e biologia de rede fortalece a descoberta

Os pontos fortes deste estudo incluem a combinação de inferência causal usando MR com teoria de controle de rede, capturando assim tanto os efeitos diretos da expressão gênica causal quanto os efeitos de perturbações nos pontos de controle em todo o sistema. Em segundo lugar, o uso de dados multiômicos é superior a um estudo baseado em apenas um único tipo de dados.

Além disso, a descoberta de genes foi acompanhada pela identificação de subtipos de doenças, tornando-os clinicamente relevantes, e pelo desenvolvimento de uma ferramenta interativa para o usuário. O aplicativo Shiny permite que os usuários encontrem mais dados determinando quanto foco desejam colocar nos genes diretamente causais ou no impacto do controle regulatório na rede.

Metas para diagnósticos e terapias futuras

“Esta estrutura integrativa ilumina novos mecanismos causais e alvos terapêuticos e avança estratégias de medicina de precisão para a COVID longa”, concluem os autores, ao mesmo tempo que enfatizam que estas descobertas fornecem uma base para pesquisas futuras.

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Fontes: