Gene și rețele biologice care cresc riscul COVID pe termen lung

Gene și rețele biologice care cresc riscul COVID pe termen lung

Combinând genetica cauzală cu teoria controlului rețelei, acest studiu descoperă factorii ascunși ai COVID-ului îndelungat și oferă noi perspective asupra de ce boala afectează pacienții atât de diferit.

Studiu:Cadru integrativ multi-omic pentru descoperirea genelor cauzale în Long COVID. Credit foto: Daisy Daisy/Shutterstock.com

Pandemia de coronavirus din 2019 (COVID-19) a avut un impact grav asupra vieții și sănătății oamenilor începând cu 2020. Deși severitatea pandemiei s-a diminuat, consecințele pe termen lung continuă să afecteze sute de mii de supraviețuitori.

Un studiu publicat recent în jurnalBiologie computațională PLoSstudiază genele care stau la baza riscului lung de COVID folosind instrumente multi-omice.

COVID lung afectează milioane de oameni cu diferite grade de simptome persistente

Sechelele post-acute ale infecției cu SARS-CoV-2 (PASC), cunoscute și ca lung-COVID, se referă la simptome persistente sau noi care apar după infectarea cu coronavirus 2 (SARS-CoV-2) cu sindrom respirator acut sever. Afectează până la 20% dintre oameni, chiar și în formă subclinică.

Cu toate acestea, prevalența raportată variază din cauza definițiilor diferite ale diferitelor organizații, inclusiv Organizația Mondială a Sănătății (OMS) și Institutul Național pentru Excelență în Sănătate și Îngrijire (NICE).

Simptomele COVID pe termen lung includ simptome neurologice (ceata creierului, dureri de cap, probleme de memorie), respiratorii (dificultăți de respirație, senzație de apăsare în piept, capacitate redusă de efort), musculo-scheletice (oboseală severă persistentă, mialgie, dureri articulare), cardiovasculare (dureri în piept, bătăi rapide ale inimii, tensiune arterială fluctuantă) și simptome inflamatorii (ganglioni limfatici umflați, ușoare).

Factorii de risc cunoscuți pentru COVID prelungit includ sexul, vârsta și prezența unei boli anterioare. Cu toate acestea, baza genetică este neclară, ceea ce motivează studiul actual. Aceste cunoștințe ar ajuta la dezvoltarea unor diagnostice mai precise și ar sprijini viitoarele terapii personalizate pentru această afecțiune larg răspândită.

Datele multi-omice formează baza unui nou cadru de genă cauzală

Studiul actual a folosit o platformă multi-omică personalizată care combină două metode de analiză: una pentru a identifica genele potențiale asociate cu COVID lung și cealaltă pentru a identifica genele „conductoare” de rețea care exercită controlul asupra căilor biologice legate de boli.

Platforma de calcul a inclus mai multe tipuri de date biologice și metode matematice, care împreună formează un cadru cuprinzător pentru analiza cauzelor genetice ale Long COVID.

Metodele utilizate în această abordare integrată au inclus:

• Transkriptomweite Mendelsche Randomisierung (TWMR) zur Unterstützung bei der Suche nach Genen mit Hinweisen auf kausale Auswirkungen auf das Langzeit-COVID-Risiko oder den Langzeit-COVID-Schutz
• Quantitative Expression Trait Loci (eQTLs) zur Untersuchung genetischer Varianten auf ihren Einfluss auf die Genexpression
• Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) zur Identifizierung von Zusammenhängen zwischen genetischen Varianten und dem Risiko einer langen COVID-Erkrankung
• RNA-Sequenzierung (RNA-seq) zur Untersuchung der tatsächlichen Veränderungen der Genexpression bei Long-COVID
• Das menschliche Protein-Protein-Interaktionsnetzwerk (PPI), das untersucht, wie Proteine ​​interagieren, und mithilfe der Netzwerkkontrolltheorie wichtige regulatorische Kontrollpunkte identifiziert

Autorii le-au integrat pentru a forma un scor combinat pentru fiecare genă:

Rezultat final=α⋅(scor TWMR)+(1−α)⋅(scor CT)

Unde parametrul α permite utilizatorilor să cântărească contribuția inferenței cauzale directe față de controlabilitatea rețelei.

Studiul acordă prioritate 32 de gene asociate cu COVID lung

Studiul a identificat 32 de gene candidate care probabil cauzează COVID lung. Dintre acestea, 19 au fost raportate de cercetătorii anteriori, susținând studiul actual. Treisprezece au fost acum identificate pentru prima dată și necesită investigații suplimentare. Acest set de gene este implicat în răspunsul gazdei la virus, în capacitatea virusului de a provoca modificări canceroase în celule și în reglarea răspunsului imun al gazdei și a ciclului celular.

Folosind analize de îmbogățire, a devenit clar că același set de gene a fost implicat în COVID lung, boli autoimune și ale țesutului conjunctiv și anumite sindroame și boli metabolice. Acest lucru explică de ce primul apare cu simptome atât de diferite.

Oamenii de știință au clasificat genele cauzale pe baza profilurilor lor de expresie pentru a identifica trei subtipuri de Long COVID. Acestea au avut simptome diferite, căi diferite ale bolii subiacente și caracteristici clinice diferite.

Cercetătorii au dezvoltat o aplicație gratuită, open-source, pe cadrul Shiny, pentru a permite altor utilizatori să exploreze, să caute și să analizeze în mod liber datele lor folosind propriile filtre și parametri. Aceasta poate fi folosită pentru a genera liste de gene cauzale presupuse folosind randomizarea mendeliană sau teoria controlului. De asemenea, ajută la reproducerea rezultatelor studiului actual.

Combinația dintre cauzalitate și biologia rețelei întărește descoperirea

Punctele forte ale acestui studiu includ combinația de inferență cauzală folosind MR cu teoria controlului rețelei, captând astfel atât efectele directe ale expresiei genice cauzale, cât și efectele perturbărilor la punctele de control asupra întregului sistem. În al doilea rând, utilizarea datelor multi-omice este superioară unui studiu bazat doar pe un singur tip de date.

În plus, descoperirea genelor a fost însoțită de identificarea subtipurilor de boală, făcându-le relevante din punct de vedere clinic și de dezvoltarea unui instrument interactiv de utilizare. Aplicația Shiny permite utilizatorilor să găsească mai multe date determinând cât de mult accent doresc să se pună fie asupra genelor cauzale direct, fie asupra impactului controlului de reglementare asupra rețelei.

Obiective pentru diagnostice și terapii viitoare

„Acest cadru integrativ luminează noi mecanisme cauzale și ținte terapeutice și avansează strategiile de medicină de precizie pentru COVID-ul de lungă durată”, concluzionează autorii, subliniind în același timp că aceste constatări oferă o bază pentru cercetările viitoare.

Descărcați copia dvs. PDF acum!

Surse: