Gény a biologické siete, ktoré zvyšujú dlhodobé riziko COVID

Gény a biologické siete, ktoré zvyšujú dlhodobé riziko COVID

Kombináciou kauzálnej genetiky s teóriou sieťovej kontroly táto štúdia odhaľuje skryté hnacie sily dlhotrvajúceho COVID a ponúka nový pohľad na to, prečo táto choroba postihuje pacientov tak odlišne.

štúdium:Integračný multi-omický rámec pre objavenie kauzálnych génov v Long COVID. Fotografický kredit: Daisy Daisy/Shutterstock.com

Pandémia koronavírusového ochorenia 2019 (COVID-19) si od roku 2020 vyžiadala veľkú daň na životoch a zdraví ľudí. Hoci sa závažnosť pandémie zmenšila, jej dlhodobé následky naďalej sužujú státisíce ľudí, ktorí prežili.

Štúdia nedávno publikovaná v časopisePLoS výpočtová biológiaštuduje gény, ktoré sú základom dlhodobého rizika COVID, pomocou nástrojov multi-omics.

Long COVID postihuje milióny ľudí s rôznym stupňom pretrvávajúcich symptómov

Postakútne následky infekcie SARS-CoV-2 (PASC), známej aj ako dlhotrvajúci COVID, sa týkajú pretrvávajúcich alebo nových symptómov, ktoré sa vyskytujú po infekcii koronavírusom 2 (SARS-CoV-2) so závažným akútnym respiračným syndrómom. Postihuje až 20 % ľudí, a to aj v subklinickej forme.

Hlásená prevalencia sa však líši v dôsledku rôznych definícií rôznych organizácií vrátane Svetovej zdravotníckej organizácie (WHO) a Národného inštitútu pre excelentnosť zdravia a starostlivosti (NICE).

Medzi dlhodobé symptómy COVID patria neurologické (mozgová hmla, bolesti hlavy, problémy s pamäťou), respiračné (ťažkosti s dýchaním, tlak na hrudi, znížená cvičebná kapacita), muskuloskeletálne (pretrvávajúca ťažká únava, myalgia, bolesti kĺbov), kardiovaskulárne (bolesť na hrudníku, zrýchlený tep, kolísanie krvného tlaku) a zápalové symptómy (zdurenie lymfatických uzlín, mierna horúčka).

Známe rizikové faktory dlhodobého COVID zahŕňajú pohlavie, vek a prítomnosť predchádzajúceho ochorenia. Genetický základ je však nejasný, čo motivuje súčasnú štúdiu. Tieto poznatky by pomohli vyvinúť presnejšie diagnózy a podporili budúce personalizované terapie pre tento rozšírený stav.

Multi-omické údaje tvoria základ pre nový kauzálny génový rámec

Súčasná štúdia použila prispôsobenú platformu multi-omics, ktorá kombinuje dve analytické metódy: jednu na identifikáciu potenciálnych génov spojených s dlhým COVID a druhú na identifikáciu sieťových „riadiacich“ génov, ktoré vykonávajú kontrolu nad biologickými cestami súvisiacimi s ochorením.

Výpočtová platforma zahŕňala viacero typov biologických údajov a matematických metód, ktoré spolu tvoria komplexný rámec pre analýzu genetických príčin Long COVID.

Metódy použité v tomto integrovanom prístupe zahŕňali:

• Transkriptomweite Mendelsche Randomisierung (TWMR) zur Unterstützung bei der Suche nach Genen mit Hinweisen auf kausale Auswirkungen auf das Langzeit-COVID-Risiko oder den Langzeit-COVID-Schutz
• Quantitative Expression Trait Loci (eQTLs) zur Untersuchung genetischer Varianten auf ihren Einfluss auf die Genexpression
• Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) zur Identifizierung von Zusammenhängen zwischen genetischen Varianten und dem Risiko einer langen COVID-Erkrankung
• RNA-Sequenzierung (RNA-seq) zur Untersuchung der tatsächlichen Veränderungen der Genexpression bei Long-COVID
• Das menschliche Protein-Protein-Interaktionsnetzwerk (PPI), das untersucht, wie Proteine ​​interagieren, und mithilfe der Netzwerkkontrolltheorie wichtige regulatorische Kontrollpunkte identifiziert

Autori ich integrovali, aby vytvorili kombinované skóre pre každý gén:

Konečný výsledok=α⋅(skóre TWMR)+(1−α)⋅(skóre CT)

Ak parameter α umožňuje používateľom zvážiť príspevok priamej kauzálnej inferencie voči ovládateľnosti siete.

Štúdia uprednostňuje 32 génov spojených s dlhým COVID

Štúdia identifikovala 32 kandidátskych génov, ktoré pravdepodobne spôsobujú dlhotrvajúci COVID. Z toho 19 uviedli predchádzajúci výskumníci, čím podporili súčasnú štúdiu. Prvýkrát sa podarilo identifikovať trinásť a vyžadujú si ďalšie vyšetrovanie. Tento súbor génov sa podieľa na reakcii hostiteľa na vírus, na schopnosti vírusu spôsobiť rakovinové zmeny v bunkách a na regulácii imunitnej odpovede a bunkového cyklu hostiteľa.

Pomocou analýz obohatenia sa ukázalo, že rovnaký súbor génov sa podieľal na dlhom COVID, autoimunitných ochoreniach a ochoreniach spojivového tkaniva a určitých syndrómoch a metabolických ochoreniach. To vysvetľuje, prečo sa prvý vyskytuje s takými odlišnými príznakmi.

Vedci klasifikovali kauzatívne gény na základe ich expresných profilov, aby identifikovali tri podtypy Long COVID. Tieto mali rôzne symptómy, rôzne základné dráhy ochorenia a rôzne klinické znaky.

Výskumníci vyvinuli bezplatnú aplikáciu s otvoreným zdrojovým kódom v rámci Shiny, ktorá umožňuje ostatným používateľom voľne skúmať, vyhľadávať a analyzovať svoje údaje pomocou vlastných filtrov a parametrov. Toto možno použiť na vytvorenie zoznamov predpokladaných príčinných génov pomocou Mendelovej randomizácie alebo teórie kontroly. Pomáha tiež reprodukovať výsledky súčasnej štúdie.

Kombinácia kauzality a sieťovej biológie posilňuje objavovanie

Medzi silné stránky tejto štúdie patrí kombinácia kauzálnej inferencie pomocou MR s teóriou riadenia siete, čím sa zachytávajú priame účinky expresie kauzálnych génov a účinky porúch v kontrolných bodoch na celý systém. Po druhé, použitie multi-omických údajov je lepšie ako štúdia založená len na jednom type údajov.

Okrem toho bol objav génov sprevádzaný identifikáciou podtypov chorôb, vďaka ktorým sú klinicky relevantné, a vývojom interaktívneho používateľského nástroja. Aplikácia Shiny umožňuje používateľom nájsť viac údajov tým, že určí, do akej miery sa chcú zamerať buď na priamo kauzálne gény, alebo na vplyv regulačnej kontroly na sieť.

Ciele pre budúcu diagnostiku a terapie

„Tento integračný rámec osvetľuje nové kauzálne mechanizmy a terapeutické ciele a posúva stratégie presnej medicíny pre dlhodobú COVID,“ uzatvárajú autori a zároveň zdôrazňujú, že tieto zistenia poskytujú základ pre budúci výskum.

Stiahnite si svoju kópiu PDF teraz!

Zdroje: