Geni in biološka omrežja, ki povečujejo dolgoročno tveganje za COVID

Geni in biološka omrežja, ki povečujejo dolgoročno tveganje za COVID

Z združevanjem vzročne genetike s teorijo nadzora omrežja ta študija odkriva skrite gonilne sile dolgega COVID-a in ponuja nove vpoglede v to, zakaj bolezen tako različno prizadene bolnike.

študija:Integrativni multiomični okvir za odkrivanje vzročnih genov pri Long COVID. Avtor fotografije: Daisy Daisy/Shutterstock.com

Pandemija koronavirusne bolezni 2019 (COVID-19) je od leta 2020 terjala velik davek za življenja in zdravje ljudi. Čeprav se je resnost pandemije zmanjšala, njene dolgoročne posledice še naprej pestijo na stotine tisoče preživelih.

Študija, nedavno objavljena v revijiRačunalniška biologija PLoSpreučuje gene, na katerih temelji dolgotrajno tveganje za COVID, z orodji multi-omics.

Dolgotrajni COVID prizadene milijone z različnimi stopnjami vztrajnih simptomov

Postakutne posledice okužbe s SARS-CoV-2 (PASC), znane tudi kot long-COVID, se nanašajo na vztrajne ali nove simptome, ki se pojavijo po okužbi s hudim akutnim respiratornim sindromom koronavirus 2 (SARS-CoV-2). Prizadene do 20% ljudi, tudi v subklinični obliki.

Vendar se poročana razširjenost razlikuje zaradi različnih definicij različnih organizacij, vključno s Svetovno zdravstveno organizacijo (WHO) in Nacionalnim inštitutom za odličnost zdravja in oskrbe (NICE).

Dolgotrajni simptomi COVID vključujejo nevrološke (možganska megla, glavoboli, težave s spominom), respiratorne (težko dihanje, tiščanje v prsnem košu, zmanjšana telesna zmogljivost), mišično-skeletne (trajna huda utrujenost, mialgija, bolečine v sklepih), kardiovaskularne (bolečine v prsnem košu, hitro bitje srca, nihanje krvnega tlaka) in vnetne simptome (otečene bezgavke, blago zvišana telesna temperatura).

Znani dejavniki tveganja za dolgotrajno COVID vključujejo spol, starost in prisotnost predhodne bolezni. Vendar pa je genetska osnova nejasna, kar motivira trenutno študijo. To znanje bi pomagalo razviti natančnejše diagnoze in podpiralo prihodnje prilagojene terapije za to razširjeno stanje.

Podatki o multiomiki tvorijo osnovo za nov vzročni genski okvir

Trenutna študija je uporabila prilagojeno platformo multi-omics, ki združuje dve analizni metodi: eno za identifikacijo potencialnih genov, povezanih z dolgotrajnim COVID-om, in drugo za identifikacijo mrežnih »gonilnih« genov, ki izvajajo nadzor nad biološkimi potmi, povezanimi z boleznijo.

Računalniška platforma je vključevala več vrst bioloških podatkov in matematičnih metod, ki skupaj tvorijo celovit okvir za analizo genetskih vzrokov za Long COVID.

Metode, uporabljene v tem integriranem pristopu, so vključevale:

• Transkriptomweite Mendelsche Randomisierung (TWMR) zur Unterstützung bei der Suche nach Genen mit Hinweisen auf kausale Auswirkungen auf das Langzeit-COVID-Risiko oder den Langzeit-COVID-Schutz
• Quantitative Expression Trait Loci (eQTLs) zur Untersuchung genetischer Varianten auf ihren Einfluss auf die Genexpression
• Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) zur Identifizierung von Zusammenhängen zwischen genetischen Varianten und dem Risiko einer langen COVID-Erkrankung
• RNA-Sequenzierung (RNA-seq) zur Untersuchung der tatsächlichen Veränderungen der Genexpression bei Long-COVID
• Das menschliche Protein-Protein-Interaktionsnetzwerk (PPI), das untersucht, wie Proteine ​​interagieren, und mithilfe der Netzwerkkontrolltheorie wichtige regulatorische Kontrollpunkte identifiziert

Avtorji so jih integrirali, da so oblikovali kombiniran rezultat za vsak gen:

Končni rezultat=α⋅(rezultat TWMR)+(1−α)⋅(rezultat CT)

Kjer parameter α omogoča uporabnikom, da tehtajo prispevek neposrednega vzročnega sklepanja glede na nadzorljivost omrežja.

Študija daje prednost 32 genom, povezanim z dolgotrajno boleznijo COVID

Študija je odkrila 32 kandidatnih genov, ki verjetno povzročajo dolgotrajni COVID. Od teh so 19 poročali prejšnji raziskovalci, kar podpira trenutno študijo. Trinajst jih je zdaj prvič identificiranih in zahtevajo nadaljnjo preiskavo. Ta niz genov je vključen v gostiteljev odziv na virus, sposobnost virusa, da povzroči rakave spremembe v celicah, ter uravnavanje gostiteljevega imunskega odziva in celičnega cikla.

Z obogatitvenimi analizami je postalo jasno, da je isti nabor genov vpleten v dolgi COVID, avtoimunske bolezni in bolezni vezivnega tkiva ter nekatere sindrome in presnovne bolezni. To pojasnjuje, zakaj se prvi pojavi s tako različnimi simptomi.

Znanstveniki so razvrstili vzročne gene na podlagi njihovih profilov izražanja, da bi identificirali tri podtipe dolgega COVID-a. Ti so imeli različne simptome, različne poti osnovne bolezni in različne klinične značilnosti.

Raziskovalci so razvili brezplačno, odprtokodno aplikacijo na ogrodju Shiny, ki drugim uporabnikom omogoča prosto raziskovanje, iskanje in analizo njihovih podatkov z uporabo lastnih filtrov in parametrov. To se lahko uporabi za ustvarjanje seznamov domnevnih vzročnih genov z uporabo Mendelove randomizacije ali teorije nadzora. Pomaga tudi pri reprodukciji rezultatov trenutne študije.

Kombinacija vzročnosti in mrežne biologije krepi odkrivanje

Prednosti te študije vključujejo kombinacijo vzročnega sklepanja z uporabo MR s teorijo nadzora omrežja, s čimer se zajamejo neposredni učinki vzročne ekspresije genov in učinki motenj na kontrolnih točkah na celoten sistem. Drugič, uporaba podatkov multi-omike je boljša od študije, ki temelji samo na eni vrsti podatkov.

Poleg tega je odkrivanje genov spremljala identifikacija podtipov bolezni, zaradi česar so postali klinično pomembni, in razvoj interaktivnega uporabniškega orodja. Aplikacija Shiny omogoča uporabnikom, da najdejo več podatkov tako, da določijo, koliko pozornosti želijo nameniti neposredno vzročnim genom ali vplivu regulativnega nadzora na omrežje.

Cilji za prihodnjo diagnostiko in terapije

»Ta integrativni okvir osvetljuje nove vzročne mehanizme in terapevtske tarče ter napreduje v strategijah natančne medicine za dolgotrajni COVID,« zaključujejo avtorji, hkrati pa poudarjajo, da so te ugotovitve podlaga za prihodnje raziskave.

Prenesite svojo kopijo PDF zdaj!

Viri: