Gener och biologiska nätverk som ökar risken för covid på lång sikt

Gener och biologiska nätverk som ökar risken för covid på lång sikt

Genom att kombinera kausal genetik med nätverkskontrollteori, avslöjar denna studie dolda drivkrafter för långvarigt COVID-19 och ger nya insikter om varför sjukdomen påverkar patienter så olika.

Studera:Integrativ multi-omics ramverk för kausal genupptäckt i Long COVID. Fotokredit: Daisy Daisy/Shutterstock.com

Pandemin med coronaviruset 2019 (COVID-19) tog hårt på människors liv och hälsa från och med 2020. Även om pandemins svårighetsgrad har minskat, fortsätter dess långsiktiga konsekvenser att plåga hundratusentals överlevande.

En studie som nyligen publicerades i tidskriftenPLoS Computational Biologystuderar generna som ligger bakom lång covid-risk med hjälp av multi-omics-verktyg.

Lång covid påverkar miljoner med olika grader av ihållande symtom

Postakuta följdsjukdomar av SARS-CoV-2-infektion (PASC), även känd som long-COVID, hänvisar till ihållande eller nya symtom som uppstår efter infektion med allvarligt akut respiratoriskt syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Det påverkar upp till 20% av människor, även i subklinisk form.

Den rapporterade prevalensen varierar dock beroende på olika definitioner av olika organisationer, inklusive Världshälsoorganisationen (WHO) och National Institute for Health and Care Excellence (NICE).

Långvariga covid-symtom inkluderar neurologiska (hjärndimma, huvudvärk, minnesproblem), andningssvårigheter (svårigheter att andas, tryck över bröstet, minskad träningskapacitet), muskuloskeletala (ihållande svår trötthet, myalgi, ledvärk), kardiovaskulär (bröstsmärta, snabba hjärtslag, fluktuerande blodtryckssymptom) och inflammatoriska symtom, inga inflammatoriska symtom).

De kända riskfaktorerna för långvarig covid inkluderar kön, ålder och förekomsten av en tidigare sjukdom. Den genetiska grunden är dock oklar, vilket motiverar den aktuella studien. Denna kunskap skulle hjälpa till att utveckla mer exakta diagnoser och stödja framtida personliga terapier för detta utbredda tillstånd.

Multi-omics-data utgör grunden för ett nytt kausalt genramverk

Den aktuella studien använde en skräddarsydd multiomics-plattform som kombinerar två analysmetoder: en för att identifiera potentiella gener associerade med långvarig covid och den andra för att identifiera nätverkets "drivrutin"-gener som utövar kontroll över sjukdomsrelaterade biologiska vägar.

Beräkningsplattformen inkluderade flera typer av biologiska data och matematiska metoder, som tillsammans bildar ett omfattande ramverk för att analysera de genetiska orsakerna till lång covid.

Metoder som användes i detta integrerade tillvägagångssätt inkluderar:

• Transkriptomweite Mendelsche Randomisierung (TWMR) zur Unterstützung bei der Suche nach Genen mit Hinweisen auf kausale Auswirkungen auf das Langzeit-COVID-Risiko oder den Langzeit-COVID-Schutz
• Quantitative Expression Trait Loci (eQTLs) zur Untersuchung genetischer Varianten auf ihren Einfluss auf die Genexpression
• Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) zur Identifizierung von Zusammenhängen zwischen genetischen Varianten und dem Risiko einer langen COVID-Erkrankung
• RNA-Sequenzierung (RNA-seq) zur Untersuchung der tatsächlichen Veränderungen der Genexpression bei Long-COVID
• Das menschliche Protein-Protein-Interaktionsnetzwerk (PPI), das untersucht, wie Proteine ​​interagieren, und mithilfe der Netzwerkkontrolltheorie wichtige regulatorische Kontrollpunkte identifiziert

Författarna integrerade dessa för att bilda en kombinerad poäng för varje gen:

Slutresultat=α⋅(TWMR-poäng)+(1−α)⋅(CT-poäng)

Där parametern α tillåter användare att väga bidraget från direkt kausal slutledning mot nätverksstyrbarhet.

Studien prioriterar 32 gener associerade med långvarig covid

Studien identifierade 32 kandidatgener som sannolikt orsakar långvarig covid. Av dessa rapporterades 19 av tidigare forskare, vilket stöder den aktuella studien. Tretton har nu identifierats för första gången och kräver ytterligare utredning. Denna uppsättning gener är involverad i värdens svar på viruset, virusets förmåga att orsaka cancerförändringar i celler och regleringen av värdens immunsvar och cellcykel.

Med hjälp av anrikningsanalyser blev det tydligt att samma uppsättning gener var involverad i långvariga covid, autoimmuna och bindvävssjukdomar, och vissa syndrom och metabola sjukdomar. Detta förklarar varför det förra uppstår med så olika symtom.

Forskarna klassificerade de orsakande generna baserat på deras uttrycksprofiler för att identifiera tre undertyper av Long COVID. Dessa hade olika symtom, olika underliggande sjukdomsvägar och olika kliniska egenskaper.

Forskarna utvecklade en gratis app med öppen källkod på Shiny-ramverket för att låta andra användare fritt utforska, söka och analysera sina data med sina egna filter och parametrar. Detta kan användas för att generera listor över förmodade orsakande gener med hjälp av Mendelsk randomisering eller kontrollteori. Det hjälper också till att reproducera resultaten av den aktuella studien.

Kombinationen av kausalitet och nätverksbiologi stärker upptäckten

Styrkan med denna studie inkluderar kombinationen av kausal slutledning med användning av MR med nätverkskontrollteori, och därigenom fånga både de direkta effekterna av kausalt genuttryck och effekterna av störningar vid kontrollpunkter på hela systemet. För det andra är användningen av multiomics-data överlägsen en studie baserad på endast en enda typ av data.

Dessutom åtföljdes genupptäckten av identifiering av sjukdomssubtyper, vilket gjorde dem kliniskt relevanta, och utvecklingen av ett interaktivt användarverktyg. Shiny-appen låter användare hitta mer data genom att bestämma hur mycket fokus de vill lägga på antingen direkt orsaksgener eller påverkan av regulatorisk kontroll på nätverket.

Mål för framtida diagnostik och terapier

"Denna integrerande ram belyser nya orsaksmekanismer och terapeutiska mål och främjar precisionsmedicinska strategier för långvarig COVID", avslutar författarna, samtidigt som de betonar att dessa fynd ger en grund för framtida forskning.

Ladda ner din PDF-kopia nu!

Källor: