增加长期新冠病毒风险的基因和生物网络

增加长期新冠病毒风险的基因和生物网络

通过将因果遗传学与网络控制理论相结合，这项研究揭示了长期新冠病毒的隐藏驱动因素，并为为什么这种疾病对患者的影响如此不同提供了新的见解。

学习：用于长新冠肺炎因果基因发现的综合多组学框架。图片来源：Daisy Daisy/Shutterstock.com

自 2020 年起，2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 大流行给人们的生命和健康造成了严重损失。尽管大流行的严重程度有所减轻，但其长期后果继续困扰着数十万幸存者。

最近发表在期刊上的一项研究公共科学图书馆计算生物学正在使用多组学工具研究长期新冠病毒风险背后的基因。

长期新冠病毒影响了数百万人，并出现不同程度的持续症状

SARS-CoV-2感染后急性后遗症（PASC）又称长效新冠病毒，是指感染严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）后出现的持续或新出现的症状。它影响多达 20% 的人，即使是亚临床形式。

然而，由于世界卫生组织（WHO）和国家健康与护理卓越研究所（NICE）等不同组织的不同定义，报告的患病率有所不同。

长期的新冠症状包括神经系统症状（脑雾、头痛、记忆问题）、呼吸系统症状（呼吸困难、胸闷、运动能力下降）、肌肉骨骼症状（持续严重疲劳、肌痛、关节疼痛）、心血管症状（胸痛、心跳加快、血压波动）和炎症症状（淋巴结肿大、轻度发烧）。

长期感染新冠病毒的已知风险因素包括性别、年龄和既往疾病。然而，遗传基础尚不清楚，这推动了当前的研究。这些知识将有助于开发更准确的诊断，并支持未来针对这种广泛疾病的个性化治疗。

多组学数据构成新因果基因框架的基础

目前的研究使用了定制的多组学平台，该平台结合了两种分析方法：一种用于识别与长期新冠病毒相关的潜在基因，另一种用于识别对疾病相关生物途径进行控制的网络“驱动”基因。

该计算平台包括多种类型的生物数据和数学方法，共同构成了分析长新冠病毒遗传原因的综合框架。

该综合方法中使用的方法包括：

• Transkriptomweite Mendelsche Randomisierung (TWMR) zur Unterstützung bei der Suche nach Genen mit Hinweisen auf kausale Auswirkungen auf das Langzeit-COVID-Risiko oder den Langzeit-COVID-Schutz
• Quantitative Expression Trait Loci (eQTLs) zur Untersuchung genetischer Varianten auf ihren Einfluss auf die Genexpression
• Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) zur Identifizierung von Zusammenhängen zwischen genetischen Varianten und dem Risiko einer langen COVID-Erkrankung
• RNA-Sequenzierung (RNA-seq) zur Untersuchung der tatsächlichen Veränderungen der Genexpression bei Long-COVID
• Das menschliche Protein-Protein-Interaktionsnetzwerk (PPI), das untersucht, wie Proteine ​​interagieren, und mithilfe der Netzwerkkontrolltheorie wichtige regulatorische Kontrollpunkte identifiziert

作者将这些整合起来，形成每个基因的综合得分：

最终结果=α⋅(TWMR分数)+(1−α)⋅(CT分数)

其中参数 α 允许用户权衡直接因果推理对网络可控性的贡献。

该研究优先考虑了与长期新冠病毒相关的 32 个基因

该研究确定了 32 个可能导致长期新冠病毒的候选基因。其中 19 项是先前研究人员报告的，支持当前的研究。目前已首次确认了 13 人的身份，需要进一步调查。这组基因涉及宿主对病毒的反应、病毒引起细胞癌变的能力，以及宿主免疫反应和细胞周期的调节。

通过富集分析，我们发现同一组基因与长期新冠病毒、自身免疫和结缔组织疾病以及某些综合征和代谢疾病有关。这就解释了为什么前者会出现如此不同的症状。

科学家根据致病基因的表达谱对它们进行分类，以确定长新冠病毒的三种亚型。它们具有不同的症状、不同的潜在疾病途径和不同的临床特征。

研究人员在 Shiny 框架上开发了一款免费的开源应用程序，允许其他用户使用自己的过滤器和参数自由探索、搜索和分析他们的数据。这可用于使用孟德尔随机化或控制理论生成假定致病基因列表。它还有助于重现当前研究的结果。

因果关系和网络生物学的结合加强了发现

这项研究的优势包括将使用 MR 的因果推理与网络控制理论相结合，从而捕获因果基因表达的直接影响以及控制点扰动对整个系统的影响。其次，多组学数据的使用优于仅基于单一类型数据的研究。

此外，基因发现还伴随着疾病亚型的识别，使其具有临床相关性，以及交互式用户工具的开发。 Shiny 应用程序允许用户通过确定他们想要对直接因果基因或监管控制对网络的影响的关注程度来找到更多数据。

未来诊断和治疗的目标

作者总结道：“这一综合框架阐明了新的因果机制和治疗靶点，并推进了针对长期新冠肺炎的精准医学策略。”同时强调这些发现为未来的研究奠定了基础。

立即下载 PDF 副本！

资料来源：