Y Chromosoms unerwartete Auswirkungen auf das Altern und die Krankheit bei Männern

Warum das Verlieren des Y -Chromosoms mehr als Genetik ist – es ist ein Schlüssel zum Verständnis von männlichen Gesundheitsunterschieden.
In einem aktuellen Übersichtsartikel im Journal Nature Reviews GeneticsDie Forscher diskutierten das aktuelle Verständnis bezüglich des Verlusts des Y -Chromosoms (LOY) und seiner Auswirkungen auf verschiedene Krankheiten und des Immunsystems. Ihre Schlussfolgerungen deuten darauf hin, dass Loy eine dynamische Mutation ist, die die Immunfunktion signifikant beeinflusst und seine Rolle als potenzielles Biomarker- und Behandlungsziel hervorhebt.
Hintergrund
Mikronuklei- und Y -Chromosomenverlust: Die Bildung von Mikronuklei, kleine zelluläre Strukturen, die Chromosomen oder Fragmente enthalten, spielt eine entscheidende Rolle bei der Zerfall des Y -Chromosoms und verbindet LOY mit genomischer Instabilität und Alterungsprozessen.
LOY in menschlichen männlichen Zellen wurde vor über 60 Jahren erstmals identifiziert, erlangte jedoch erst kürzlich erhebliche Aufmerksamkeit. LOY wird zunächst nur geringe Auswirkungen über die Geschlechtsdifferenzierung und die Spermienproduktion angesehen und wird heute als häufige somatische Mutation mit breiten Wirkungen anerkannt.
Jüngste Untersuchungen haben gezeigt, dass Loy aus mitotischen Fehlern stammt und häufig das Fangen des Y -Chromosoms in Mikronuklei umfasst, was sich schließlich auflöst. Untersuchungen seit 2014 haben LOY mit erhöhten Risiken von Mortalität, Krebs und Alzheimer in Verbindung gebracht, wobei Umweltfaktoren wie Rauchen zu seinem Auftreten beitragen. Im Gegensatz zu anderen Mutationen ist Loy immer ein Mosaik -Ereignis und kann nicht vererbt werden.
Jüngste Fortschritte bei der Y -Chromosomen -Sequenzierung haben die Forschung wiederbelebt und unser Verständnis von Loys Rolle bei Gesundheit und Krankheit verbessert. Darüber hinaus wird Loy zunehmend als Marker für die Genominstabilität und ein biologischer Indikator für Umweltstress angesehen.
Prävalenz und zugrunde liegende Mechanismen
LOY tritt aufgrund von Fehlern der Zellteilung auf, wodurch das Y -Chromosom zerbricht oder verloren geht. Die einzigartige Struktur und die kurzen Enden (Telomere) des Y -Chromosoms machen es wahrscheinlicher, dass sie in winzigen Strukturen, die als Mikronuklei bezeichnet werden und schließlich zusammenbrechen. Dieser Prozess ist mit dem Altern verbunden, da ältere Zellen tendenziell mehr Mikronuklei aufweisen, was zu höheren Chancen auf LOY führt.
Dieser Zustand ist hauptsächlich mit dem Altern verbunden, da das Risiko mit dem Alter aufgrund mehr Zellabteilungen im Laufe der Zeit zunimmt. Die Loy-Prävalenz steigt bei Männern über 40 exponentiell an und kann auch bei junger Personen nachgewiesen werden, wie 19. Studien bestätigen eine starke altersbedingte Korrelation mit Loy, die auch bei anderen Arten beobachtet wird.
Umweltauslöser jenseits des Rauchens: Die Exposition gegenüber Umwelttoxinen wie Arsen und Glyphosat ist mit einem erhöhten LOY -Risiko verbunden, was darauf hindeutet, dass Umweltschadstoffe das Genominstabilität und die Erkrankungsanfälligkeit bei Männern verschlimmern könnten.
Neben dem Alter tragen Umweltfaktoren wie Rauchen und Exposition gegenüber Toxinen wie Arsen und Glyphosat zu Loy bei. Insbesondere das Rauchen erhöht das LOY -Risiko, aber die Beendigung kann es verringern. Die genetische Veranlagung ist ein weiterer Faktor, bei dem 156 genomische Loci als mit LOY verbunden identifiziert werden, von denen viele an der DNA -Reparatur und der Zellzyklusregulation beteiligt sind.
LOY wird häufig in Blutzellen gefunden, die die Immunfunktion beeinflussen und zu Krankheitsrisiken, einschließlich bestimmter Krebserkrankungen, beitragen. Es ist in Geweben wie bukkalen Zellen und atherosklerotischen Plaques seltener. Loys Auswirkungen auf die Gesundheit umfasst eine verringerte Lebenserwartung für Männer im Vergleich zu Frauen, mit potenziellen Verbindungen zu Hirnkrankheiten wie Alzheimer.
Zusätzlich ist Loy überwiegend in Zellen mit hohem Umsatz wie hämatopoetischen Zellen vorhanden, was seine dynamische Natur und Relevanz für das Altern betont.
Folgen und damit verbundene Bedingungen
LOY in Zellen führt zur Deletion von Y-Chromosomen-kodierten Genen, die die Leukozyten-Immunfunktionen beeinflussen und zu einer Genhypomethylierung während der Leukozytendifferenzierung führen können. Die Dysregulation von Immun -Checkpoint -Rezeptoren wie PD1 und LAG3 wurde mit beeinträchtigten Immunantworten in Verbindung gebracht, einschließlich einer verringerten Antitumorimmunität.
Loy beeinflusst auch Thrombozyten- und rote Blutkörperchenzahlen, was möglicherweise zu Komplikationen wie Thrombose bei kritisch kranken Männern mit Coronavirus-Krankheit 2019 beiträgt (Covid-19).
Die Erkrankung ist dynamisch, wobei loy-positive Zellen im Laufe der Zeit expandieren und sich zusammenschließen. Studien haben einen Zusammenhang zwischen Loy- und Sexualhormonen gezeigt, einschließlich veränderter Testosteronspiegel und höherer Sexualhormon-Bindungs-Globulin (SHBG).
Sexualhormonverbindung: Loy ist mit veränderten Spiegel an Testosteron- und Sexualhormonbindungsglobulin (SHBG) verbunden, was auf ein komplexes Zusammenspiel zwischen genetischem Verlust und hormoneller Regulation bei Altern und Krankheiten hinweist.
Betroffene Zellen können sich einer positiven Selektion unterziehen und eine immunsuppressive Umgebung fördern, die das Tumorwachstum fördern kann. Dieser selektive Vorteil wurde in Monozyten, T -Zellen und natürlichen Killerzellen beobachtet, wobei unterschiedliche Auswirkungen auf die Immunregulation über Zelltypen hinweg unterschiedlich sind. In einigen Zellen kann Loy die Immunantworten in Tumoren beeinträchtigen, während sich seine Auswirkungen auf Monozyten unterscheiden.
Loy ist mit verschiedenen Krankheiten verbunden, einschließlich Krebs, Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD), neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer und Infektionskrankheiten wie Covid-19. Bei der Alzheimer-Krankheit trägt Loy in Mikroglia zur Neuroinflammation bei, während in CVD Monozyten mit Loy-Antrieb durch TGFβ-vermittelte Signalübertragung mit LOY-Herzfibrose treiben.
Frühe Studien haben darauf hingewiesen, dass LOY in Blutzellen mit kürzerer Lebenserwartung und einer erhöhten Anfälligkeit für Erkrankungen wie Krebs, insbesondere bei Männern, korreliert.
Während Covid-19 ist Loy in Immunzellen wie Neutrophilen mit schlechteren Ergebnissen bei Männern verbunden. Diese Ergebnisse legen nahe, dass Loy eine Rolle beim Fortschreiten der Krankheit, insbesondere bei Männern, durch Beeinträchtigung der Immunantworten spielen kann, und weitere Studien sind erforderlich, um die zugrunde liegenden Mechanismen zu klären.
Schlussfolgerungen
Die Untersuchung des Y -Chromosoms beim Menschen hat sich über seine kritische Rolle bei der Bestimmung des Geschlechts hinaus erweitert und seine Beteiligung an Krankheiten wie Blasenkrebs, Herzfibrose und Alzheimer enthüllt. Loy ist mit Dysfunktion, Altern und Genominstabilität im Immunsystem verbunden, insbesondere bei Männern, und könnte ein Marker für chronische Krankheiten sein. Obwohl die zugrunde liegenden Mechanismen von LOY noch unklar sind, können zukünftige Forschungen spezifische Mutationen oder Faktoren identifizieren, die LOY auslösen. Beispielsweise haben Studien, die auf TGFβ in Tiermodellen abzielen, vielversprechend bei der Minderung von Herzfibrose gezeigt, die durch LOY verursacht wurden, was auf sein Potenzial als therapeutisches Ziel hinweist. Diese Mutation könnte die kürzere Lebenserwartung bei Männern erklären, da sie die Genexpression und Immunantworten beeinflusst, was darauf hindeutet, dass LOY ein Schlüsselfaktor für männliche gesundheitliche Unterschiede ist.
Weitere Untersuchungen sind erforderlich, um seine Auswirkungen und potenziellen therapeutischen Ziele zu verstehen.
Quellen:
- Markljung, E., Sarkisyan, D., Filipowicz, N., & Dumanski, J. P. (2025). The effects of loss of Y chromosome on male health. Nature Reviews Genetics, 1-16. DOI: 10.1038/s41576-024-00805-y, https://www.nature.com/articles/s41576-024-00805-y