Die gezielte Behandlung von Proteinfragmenten könnte die Behandlung der Huntington-Krankheit verbessern

Behandlungen, die auf ein Fragment des mutierten Proteins abzielen, das die Huntington-Krankheit verursacht, könnten wirksamer sein als Behandlungen, die sich derzeit in klinischen Studien befinden und auf das gesamte Protein abzielen, dieses Fragment jedoch intakt lassen, so eine neue Studie an Mäusen.

Ich hoffe, dass wir falsch liegen, aber die wissenschaftlichen Erkenntnisse hinter unseren Erkenntnissen sind solide. Um erfolgreich zu sein, müssen wir möglicherweise neue Behandlungen entwickeln, die auch auf diese spezifische Region des Proteins abzielen.“

Jeffrey Carroll, leitender Autor, außerordentlicher Professor für Neurologie, University of Washington School of Medicine, Seattle

Die Ergebnisse erscheinen am 18. März Wissenschaftliche translationale Medizin.

Huntington wird durch eine Mutation in einem Gen namens Huntingtin verursacht. Die Mutation produziert ein abnormales Protein, das sich in Gehirnzellen ansammelt. Dort stört es zahlreiche Zellfunktionen und bildet große Proteinaggregate, die zum Zelltod führen. Eine Person muss nur die Kopie des mutierten Gens von einem Elternteil erben, um an der Krankheit zu erkranken.

Bei Menschen mit Huntington-Krankheit treten die Symptome typischerweise im Alter von 40 Jahren auf, obwohl sie auch früher oder später auftreten können. Zu den frühen Symptomen gehören unkontrollierte Bewegungen, die sogenannte Chorea Huntington, Ungeschicklichkeit und Gleichgewichtsstörungen. Wenn sich die Krankheit verschlimmert, verliert eine Person mit Huntington die Fähigkeit zu gehen, zu sprechen und zu schlucken und benötigt schließlich eine 24-Stunden-Betreuung. Persönlichkeitsveränderungen und Demenz sind bei fortgeschrittener Erkrankung häufig. Die Erkrankung schreitet unaufhaltsam voran und verläuft innerhalb von 10 bis 15 Jahren nach Auftreten der Symptome tödlich. Ungefähr 41.000 Amerikaner leiden an der Huntington-Krankheit und mehr als 200.000 sind gefährdet, an der Krankheit zu erkranken.

Derzeit gibt es keine wirksame Behandlung, es werden jedoch mehrere experimentelle Therapien getestet. Der vielversprechendste Ansatz verhindert die Produktion des abnormalen Proteins, indem er den Prozess sabotiert, durch den die im Gen kodierten DNA-Anweisungen in Protein übersetzt werden.

Bei diesem Prozess werden die DNA-Anweisungen des Gens zunächst in eine Form von RNA, die sogenannte Messenger-RNA (mRNA), kopiert, die die Zelle dann liest, um das Protein zusammenzusetzen. Forscher können diesen Prozess stören, indem sie eine kurze DNA-Sequenz, ein sogenanntes Antisense-Oligonukleotid, einführen, das an eine bestimmte Stelle des mRNA-Strangs bindet. Dies führt dazu, dass Enzyme in der Zelle den Strang an dieser Stelle durchtrennen und so die Zelle daran hindern, das vollständige Protein zu produzieren. Die abgespaltene mRNA und das unvollständige Protein werden dann von der Zelle eliminiert.

In ihrer neuen Studie wollten Carroll und seine Kollegen zunächst Antisense-Oligonukleotid-Behandlungen, die die Produktion aller Huntingtin-Proteine ​​– sowohl der normalen als auch der mutierten Version – reduzierten, mit einer Behandlung vergleichen, die nur die Produktion der mutierten Version blockierte.

Wie sich herausstellte, band die Behandlung, die bei der untersuchten Mausart am besten funktionierte, sehr nahe am Anfang des Strangs an die mRNA. Dies bedeutete, dass es nicht nur die Produktion des gesamten Proteins unterdrückte, sondern auch die Produktion eines sehr kurzen Abschnitts des Proteins namens Huntingtin 1a. Es ist bekannt, dass Huntingtin 1a toxisch für Nervenzellen ist, seine Rolle bei der Huntington-Krankheit ist jedoch nicht genau geklärt.

Nachdem die Forscher Mäuse behandelt hatten, die eine Kopie des abweichenden Gens hatten, beurteilten sie die Wirksamkeit der Behandlungen, indem sie die Expression von mehr als 150 Genen untersuchten, die bei der Huntington-Krankheit betroffen sind. Sie untersuchten auch die Proteinaggregate, die ein Kennzeichen der Krankheit sind.

Eine Behandlung, die die Produktion des gesamten Proteins blockierte, jedoch nicht die Produktion von Huntingtin 1a, machte kaum einen Unterschied. Doch die Behandlung mit dem Antisense-Oligonukleotid, das die Produktion von Huntingtin 1a verhinderte, schien bemerkenswert wirksam zu sein. Beispielsweise ging die Expression von etwa 55 % der Gene, die normalerweise bei der Huntington-Krankheit betroffen sind, auf den Ausgangswert zurück und die Bildung von Aggregaten wurde nahezu eliminiert.

„Als ich die Zellen der behandelten Mäuse unter dem Mikroskop betrachtete, dachte ich, ich hätte einen Fehler gemacht, weil ich zunächst keine Proteinaggregate finden konnte“, sagte Robert Bragg, Erstautor der Studie und Forscher im Carroll-Labor. „Ich musste wirklich genau suchen, um überhaupt ein oder zwei zu finden.“

„Es scheint, dass sich die Nadel überhaupt nicht bewegt, wenn man die Expression des gesamten Huntington-Proteins verringert, Huntingtin 1a aber weiterhin exprimiert wird“, sagte Bragg. „Es sieht so aus, als müsste man Huntingtin 1a wirklich senken, um wirksam zu sein.“

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