Eine gemeinsame Forschungsgruppe unter der Leitung von Haruna Kimura (Doktorandin), Dr. Akito Hasegawa (Assistenzprofessor) und Prof. Riichiro Abe von der Abteilung für Dermatologie der Niigata University Graduate School of Medical and Dental Sciences, zusammen mit Prof. Takemasa Ozawa von der Abteilung für Chemie, School of Science, der Universität Tokio, und Dr. Yoichi Ogawa (Dozent) von der Abteilung für Dermatologie, Fakultät für Medizin, Universität Tokio Yamanashi hat einen neuartigen therapeutischen Kandidaten entwickelt, der die Prognose schwerer kutaner Nebenwirkungen wie dem Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und der toxischen epidermalen Nekrolyse (TEN) verbessern könnte.
SJS/TEN sind schwere Erkrankungen mit einer hohen Sterblichkeitsrate von etwa 30 %. Die Forschungsgruppe hatte zuvor herausgefunden, dass eine Art programmierter Zelltod, bekannt als Nekroptose, vermittelt durch den Formylpeptidrezeptor 1 (FPR1), in der verletzten Haut von SJS/TEN-Patienten auftritt. In dieser Studie entwickelte das Team einen Inhibitor, der die Nekroptose unterdrückt und zeigte, dass er den Zelltod in SJS/TEN-Modellzellen wirksam reduziert und den Krankheitsausbruch bei Modellmäusen verhindert. Die Ergebnisse dieser Studie wurden in veröffentlicht Naturkommunikation am 30. September 2025.
SJS/TEN werden durch die Verabreichung von Medikamenten ausgelöst und sind durch eine Erosion der Haut und der Schleimhäute gekennzeichnet. Nach japanischen klinischen Richtlinien sind systemische Kortikosteroide die Erstbehandlung, und in refraktären Fällen wird eine intravenöse Immunglobulin- oder Plasmaaustauschtherapie eingesetzt. Dennoch erleiden etwa 30 % der Patienten immer noch einen tödlichen Ausgang, was den dringenden Bedarf an neuen und wirksameren Therapieoptionen unterstreicht.
Die Forschungsgruppe entdeckte zuvor, dass Nekroptose in Keratinozyten innerhalb von SJS/TEN-Läsionen auftritt und dass dieser Prozess durch die Stimulation von FPR1 induziert wird, einem Rezeptor, der auf Epidermiszellen exprimiert wird. Daher entwickelte das Team in dieser Studie ein Screening-System zur Identifizierung von Verbindungen mit starker FPR1-Inhibitoraktivität und verwendete SJS/TEN-Modellzellen, um die potenzielle Wirksamkeit von FPR1-Inhibitoren als neuartige Therapeutika zu demonstrieren.
Das Team suchte mithilfe der Substanzbibliothek der Drug Discovery Initiative der Universität Tokio nach wirksamen FPR1-Inhibitoren. FPR1 gehört zu einer Rezeptorfamilie, die als G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) bekannt ist und über Signalwege funktioniert, die sowohl durch G-Proteine als auch durch β-Arrestine vermittelt werden. Die Gruppe von Prof. Ozawa hatte zuvor G-Protein- und β-Arrestin-Assays entwickelt, mit denen sich jeder Signalweg unabhängig erkennen lässt. Mithilfe dieser Tests durchsuchten die Forscher die Verbindungsbibliothek der Universität Tokio und wählten zwei Kandidatenverbindungen aus, die eine hohe FPR1-Hemmaktivität zeigten. Darüber hinaus wurden fünf weitere Verbindungen, von denen zuvor berichtet wurde, dass sie FPR1 hemmen, als Referenzkandidaten aufgenommen.
Quellen:
Kimura, H., et al. (2025) Inhibition of formyl peptide receptor-1-mediated cell death as a therapy for lethal cutaneous drug reactions in preclinical models. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-025-63744-0.